γ-內(nèi)酰胺廣泛存在于生物活性天然產(chǎn)物、合成藥物、農(nóng)用化學(xué)品和功能材料中。如圖1a所示，γ-內(nèi)酰胺類化合物已被用作β-內(nèi)酰胺酶I、植物生長調(diào)節(jié)劑II, 以及治療高血壓、疼痛、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂及其相關(guān)疾病的藥物（III和IV）。在γ-內(nèi)酰胺的α-位引入羥基不僅可增強(qiáng)分子與靶蛋白的結(jié)合能力，提高化合物的生物藥物活性，而且還可以通過羥基衍生化實(shí)現(xiàn)γ-內(nèi)酰胺分子結(jié)構(gòu)多樣性，為功能分子開發(fā)提供更豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)，如圖1a化合物II、III和IV。目前，雖然已有眾多方法可用于γ-內(nèi)酰胺的合成，但用簡單易得原料實(shí)現(xiàn)α-羥基-γ-內(nèi)酰胺的直接、選擇性與多樣化合成是尚未解決的一個(gè)合成難題。
圖1. 代表性γ-內(nèi)酰胺及還原阻斷策略設(shè)計(jì)合成α-羥基-γ-內(nèi)酰胺.硝基芳烴是一類大宗化學(xué)品，其還原過程會(huì)產(chǎn)生多種具有豐富反應(yīng)性中間體。精準(zhǔn)利用某一中間體為發(fā)展新型串聯(lián)反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。然而，還原中間體多為熱力學(xué)不穩(wěn)定物質(zhì)，極易發(fā)生過度還原而生成芳胺及其衍生副產(chǎn)物。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，華南理工大學(xué)張珉教授團(tuán)隊(duì)以問題為導(dǎo)向，通過發(fā)展雙功能負(fù)載型鈷催化劑，實(shí)現(xiàn)了硝基芳烴轉(zhuǎn)化為高值化產(chǎn)物的定向還原偶聯(lián)反應(yīng)方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303007; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17329–17336; Chem. Eur. J. 2024, e202304373）。在前期工作基礎(chǔ)上，張珉課題組提出用可再生甲酸為還原劑，硝基芳烴、醛、炔酯和H2O經(jīng)四組分還原串聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)α-羥基-γ-內(nèi)酰胺的高效合成。如圖1b所示，有序還原中斷（IRD）是實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的關(guān)鍵：（1）醛B需高效捕獲硝基芳烴A的還原中間體羥胺int-1以產(chǎn)生質(zhì)子屏蔽型硝酮int-2，以此抑制int-1過度還原為芳胺及其衍生物（1st IRD）；（2）int-2對(duì)炔酯C進(jìn)行親核加成形成新C–C鍵，以此阻止亞胺int-2′的生成及其后續(xù)副反應(yīng)的發(fā)生（2nd IRD）；（3）H2O對(duì)α,β-不飽和氨基酯int-3進(jìn)行高效親核加成生成α-羥基-γ-氨基酯int-4，以此阻礙int-3中烯基被還原而生成γ-氨基酸酯副產(chǎn)物（3rd IRD）。因此，該研究目標(biāo)面臨如下挑戰(zhàn)：在含多重不飽和底物的還原體系中，反應(yīng)需化學(xué)選擇性還原硝基芳烴；烷/芳基醛活性不如甲醛，不易與羥胺int-1縮合；芳氨基與酯基因活性問題不易發(fā)生分子內(nèi)酯氨解反應(yīng)。針對(duì)上述挑戰(zhàn)，華南理工大學(xué)張珉課題組通過設(shè)計(jì)制備多功能氮和二氧化鈦共摻雜碳負(fù)載的單原子鈷催化劑CoSA-N/NC-TiO2，由硝基芳烴、醛（甲醛/芳醛/脂肪醛）、炔酯和水經(jīng)還原偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了α-羥基-γ-內(nèi)酰胺類化合物的直接、多樣化與單一非對(duì)映選擇性構(gòu)建。該催化合成方法具有操作簡便、底物和官能團(tuán)兼容性廣（>110種產(chǎn)物）、步驟/原子經(jīng)濟(jì)性高、化學(xué)選擇性好、催化劑可重復(fù)使用等特點(diǎn)。相關(guān)研究成果發(fā)表在美國化學(xué)會(huì)志J. Am. Chem. Soc.上。本工作通過掃描透射電子顯微鏡（STEM）、球差電鏡（AC-HAADF-STEM）等對(duì)CoSA-N/NC-TiO2催化劑進(jìn)行了表征（圖2a-c），結(jié)果表明：CoSA-N/NC-TiO2催化劑主要是由TiO2/N共摻雜碳負(fù)載的原子級(jí)分散鈷物種組成。同步輻射X射線吸收光譜（XAS）數(shù)據(jù)表明每個(gè)Co單原子平均與四個(gè)N原子配位并錨定在碳載體上（圖2d）。在對(duì)CoSA-N/NC-TiO2的結(jié)構(gòu)和組成進(jìn)行充分表征分析后，作者首先應(yīng)用其催化硝基芳烴、丁-2-炔酸二乙酯、甲醛和水的還原偶聯(lián)反應(yīng)。如圖3所示，各種鹵素、雜原子、不飽和基團(tuán)取代的硝基（雜）芳烴均能以單一非對(duì)映選擇性（d.r. > 20 : 1）產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物α-羥基-γ-內(nèi)酰胺（圖3，產(chǎn)物1-51）。取代基的電子效應(yīng)、空間位阻均對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率有一定影響。通常，富電子硝基芳烴比貧電子硝基芳烴所得產(chǎn)物產(chǎn)率高一些，這可歸因于與富電子類中間體利于關(guān)鍵親核加成步驟。其中，產(chǎn)物1的結(jié)構(gòu)經(jīng)X射線晶體衍射得到確認(rèn)，α-羥基與β-酯基處于同側(cè)。除丁-2-炔酸二酯外，其它幾種市售炔酯均可有效地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的內(nèi)酰胺產(chǎn)物（圖3，52-54）。為進(jìn)一步探究該催化反應(yīng)體系的普適性，作者研究了不同脂肪醛和芳香醛與硝基苯、丁-2-炔酸二乙酯與水的多組分反應(yīng)。如圖4所示，所有反應(yīng)均能以單一非對(duì)映選擇性產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物（55-106）。其中，產(chǎn)物64和97的結(jié)構(gòu)經(jīng)X晶體衍射得到確認(rèn)，其γ-取代基位于α-羥基和β-酯基的異側(cè)。相對(duì)于甲醛，芳香醛和脂肪醛所得產(chǎn)物的產(chǎn)率低一些（圖3 vs 圖4），這可能與取代醛的活性和空間位阻有關(guān)。為闡明反應(yīng)路徑，作者對(duì)機(jī)理進(jìn)行了深入研究（圖5）。控制實(shí)驗(yàn)表明，N-芳基羥胺是反應(yīng)的關(guān)鍵中間體（圖5a）。氘代實(shí)驗(yàn)和重氧水實(shí)驗(yàn)證明產(chǎn)物的γ-碳源自底物醛，α-羥基源自H2O（圖5b,c）。此外，作者還進(jìn)行了各種對(duì)照實(shí)驗(yàn)，證明了int-4是反應(yīng)的關(guān)鍵中間體（圖5d）。模型反應(yīng)中斷實(shí)驗(yàn)證明羥胺int-1、羥亞胺鹽int-2、亞硝基烯基酯
