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Computational Design of Cyclic Peptide Inhibitors of a Bacterial Membrane Lipoprotein Peptidase”，本文的通訊作者是來自華盛頓大學生物化學系的David Baker教授，他在蛋白設計領域有著卓越的貢獻；來自都柏林三一學院醫(yī)學院和生物化學與免疫學學院的Martin Caffrey教授、Eoin M. Scanlan教授和Joan A. Geoghegan教授，他們分別研究膜蛋白、有機合成和抑制劑；來自貝爾法斯特女王大學化學與化學工程學院的Stephen A. Cochrane教授，他主要研究有機合成和化學生物學。本文中作者利用計算設計的方法開發(fā)了細菌膜脂蛋白肽酶的環(huán)肽抑制劑。抗生素耐藥性對公共健康構(gòu)成重大威脅，因此，開發(fā)新型抗生素具有重要意義。由于傳統(tǒng)的抗生素開發(fā)流程成藥概率很低，大大增加了研發(fā)成本，因此迫切需要更有效的工具開發(fā)穩(wěn)定有效的候選藥物。細菌脂蛋白生物合成途徑是有吸引力的抗菌靶標，其中脂蛋白信號肽酶II（LspA）對細菌活力至關重要。天然產(chǎn)物球霉素globomycin可以抑制該酶，誘導細菌死亡，使之成為針對多重耐藥性的新興靶點。球霉素是六殘基環(huán)肽，并摻入3-羥基-2-甲基壬酸。該化合物穩(wěn)定性差、合成困難，限制了其在臨床上的應用。此前，研究者已經(jīng)開發(fā)了用于環(huán)肽的通用計算方法，可以計算大環(huán)肽采用的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，通過確定結(jié)構(gòu)為理性藥物設計、文庫選擇奠定基礎；可以采取合適的氫鍵相互作用實現(xiàn)系統(tǒng)的膜滲透性。（2017 Science；2022 Cell）本文中利用這種計算方法生成球霉素的從頭環(huán)肽類似物，用穩(wěn)定的酰胺鍵代替不穩(wěn)定的酯鍵。第一輪計算得到10種化合物（G1系列），它們均保留了球霉素的殘基，但使用酰胺鍵代替酯鍵，且存在構(gòu)型差異。在體外用FRET檢測對 LspA的抑制，并以表現(xiàn)最佳的兩個化合物為基礎進行第二輪計算。主要研究了N-烷基的影響。選擇不同的碳鏈長度，共得出6種化合物（G2系列），其中G2a、G2d有最好的效果，IC50分別為304±62和157±25 nM，這說明更長的碳鏈、更疏水的氨基酸（Ala）增強了效力。最后作者在幾種活菌中，將計算得到的環(huán)肽與球霉素進行比較，發(fā)現(xiàn)它們有相似的最低抑制濃度，展現(xiàn)了從頭多肽設計在對抗耐藥菌中的應用。文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00076原文引用：DOI: 10.1021/acschembio.4c00076
