推薦一篇發(fā)表在CCB上的文章Behavioral control through the direct, focal silencing of neuronal activity，文章的通訊作者是來自斯坦福大學的J. Du Bois教授、來自哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心的Christopher D. Makinson教授以及來自威斯康星大學麥迪遜分校的David E. Ehrlich教授。
神經元的選擇性控制對研究神經生物學問題有重要意義，然而，沒有一種直接作用于電壓門控鈉通道(NavS)，即負責動作電位(AP)產生和傳遞的蛋白質?，F(xiàn)有的光遺傳學操作方法，依賴于外源離子通道的表達，這些通道會干擾內源電流，從而產生電輸出的凈變化。光化學方法利用光脫除基團封閉小分子試劑的活性，通過光照脫籠后與通道蛋白相互作用，從而直接控制對應的通道蛋白，而不影響蛋白表達量和本底信號。
本文中作者開發(fā)了一種小分子工具實現(xiàn)光化學操縱體外和體內的AP，直接靶向內源性NavS來阻止AP的啟動。研究者們使用石蛤毒素(STX)，一種天然存在的麻痹劑，通過硝基苯衍生的光脫除基團保護。首先作者合成了一系列帶有不同光保護基團的STX，并對脫籠效率和光照前后的活性變化進行了測試。結果表明，帶有雙羧酸基團的STX-bpc具有著更高的光脫籠效率和更低的本底活性。將封閉活性的STX-bpc暴露在短暫(5 ms)的光脈沖下，可以快速釋放一種有效的STX衍生物，并在空間上瞬時精確地阻斷電壓門控鈉通道(NaVs)。
隨后，研究者們證明了STX-bpc在哺乳動物神經元和腦切片中操縱動作電位的功效。在體外和切片中均取得了良好的效果后，研究者們嘗試利用STX-bpc來操縱幼蟲斑馬魚的感覺誘發(fā)游泳。他們在斑馬魚的后腦室用注射STX-bpc，并進行光照，發(fā)現(xiàn)斑馬魚因外界刺激誘發(fā)的游泳反應完全消失。當他們只在一側注入STX-bpc并光照后，發(fā)現(xiàn)斑馬魚也只有一側肢體的游泳反應消失，證明了該試劑在沉默神經活動方面的有效性和選擇性。
綜上，作者開發(fā)了基于光保護STX-bpc的神經沉默方法。該方法具有侵入性、可逆的、時空精確的優(yōu)勢，并且不需要遺傳操作，不影響本底信號強度，因此有利于神經生物學問題的比較研究。
本文作者：GZH
責任編輯：LYC
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945624001314
文章引用：10.1016/j.chembiol.2024.04.003
