分享一篇發(fā)表在Nature Microbiology 上的文章Mycobacterium tuberculosis produces D-serine under hypoxia to limit CD8+ T cell-dependent immunity in mice。通訊作者是來自同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的戈寶學(xué)教授、楊樺副教授以及陸軍軍醫(yī)大學(xué)葉麗林教授。
結(jié)合分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）需要應(yīng)對宿主體內(nèi)缺氧環(huán)境并嘗試逃避各種抗菌免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)侵染，然而Mtb如何實(shí)現(xiàn)這一過程仍未被徹底研究清楚。在此前的研究中發(fā)現(xiàn)，Mtb會在特定情況下改變蛋白表達(dá)狀態(tài)和代謝狀態(tài)來實(shí)現(xiàn)對侵染過程中壓力環(huán)境的適應(yīng)或抵抗。在本文中，作者發(fā)現(xiàn)Mtb在低氧情況下通過誘導(dǎo)磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)氨酶Rv0884c的表達(dá)來提高D-絲氨酸的含量，并進(jìn)一步抑制CD8+ T細(xì)胞的IFN-γ分泌。作者首先在體外誘導(dǎo)的低氧環(huán)境中培養(yǎng)Mtb H37Rv，利用代謝組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)上清液中的D-絲氨酸而不是L-絲氨酸顯著上調(diào)，并利用蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)蛋白Rv0884c（SerC）的水平在低氧環(huán)境下也顯著上調(diào)。作者隨之構(gòu)建了無水四環(huán)素ATc誘導(dǎo)Rv0884c敲除的菌株，證明了該基因敲除減少了正常環(huán)境下D/L絲氨酸的分泌，但在低氧環(huán)境下特異性增加D-絲氨酸的分泌；利用誘導(dǎo)敲除菌感染細(xì)胞及小鼠，也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞培養(yǎng)基上清液或小鼠血清及肺部的D-絲氨酸的含量在誘導(dǎo)敲除后顯著下降、回補(bǔ)野生型蛋白后回升。這些結(jié)果說明了在感染的缺氧環(huán)境中Mtb會通過Rv0884c基因誘導(dǎo)D-絲氨酸的分泌。接著，作者發(fā)現(xiàn)缺氧環(huán)境下加入D-絲氨酸培養(yǎng)Mtb會抑制細(xì)菌生長、敲除Rv0884c則會促進(jìn)細(xì)菌生長。而利用敲除菌感染小鼠模型時，發(fā)現(xiàn)回補(bǔ)野生型蛋白的敲除菌侵染組的細(xì)菌負(fù)載量明顯高于未回補(bǔ)組或者失活蛋白回補(bǔ)組；外加D-絲氨酸處理也會增加侵染模型中的細(xì)菌負(fù)載量。這說明D-絲氨酸損害了小鼠抗結(jié)核病的免疫能力。作者于是進(jìn)一步探究D-絲氨酸對小鼠的各種免疫細(xì)胞及免疫學(xué)事件的影響。他們發(fā)現(xiàn)D-絲氨酸不會直接影響巨噬細(xì)胞BMDMs中Mtb細(xì)胞的存活率，但是在D-絲氨酸處理CD8+ T細(xì)胞時，雖然CD8+T細(xì)胞的激活并沒有受到抑制，但是IFN-γ的分泌會被顯著抑制，最終導(dǎo)致細(xì)菌負(fù)載量增加；此外，回補(bǔ)野生型Rv0884c的敲除菌在感染小鼠模型時也產(chǎn)生了和直接添加D-絲氨酸相似的效果。這說明侵染的低氧環(huán)境下Rv0884c可以增加D-絲氨酸水平抑制CD8+ T細(xì)胞的IFN-γ水平來組織免疫反應(yīng)。最后，作者也研究了D-絲氨酸抑制IFN-γ分泌的具體機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)D絲氨酸會通過抑制mTORC1激活并進(jìn)一步抑制T-bet表達(dá)來阻止CD8+ T細(xì)胞IFN-γ的表達(dá)，并且使用了Biotin-D-絲氨酸捕捉其相互作用蛋白，最終發(fā)現(xiàn)D-絲氨酸能直接結(jié)合WDR24來阻止WDR24-SEC13的相互作用，破壞了GATOR2復(fù)合物的形成，并最終抑制mTORC1活性和后續(xù)CD8+ T細(xì)胞對Mtb的抑制。總之，本文發(fā)現(xiàn)在缺氧環(huán)境下結(jié)合分枝桿菌會通過產(chǎn)生D-絲氨酸來抑制CD8+ T細(xì)胞的IFN-γ分泌。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01701-1文章引用：10.1038/s41564-024-01701-1
