細(xì)菌表面的多糖參與細(xì)菌感染、免疫激活等多種生理和病理過程，其作為開發(fā)潛在的糖類藥物分子受到了廣泛的關(guān)注。然而，獲得結(jié)構(gòu)明確的多糖或相關(guān)活性寡糖仍然存在一定挑戰(zhàn)性。痤瘡丙酸桿菌（Cutibacterium acnes）為革蘭氏陽性菌，是一種寄居于人體皮膚表面的菌群，該細(xì)菌與皮膚痤瘡炎癥、術(shù)后植入物感染等疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)滅活的痤瘡丙酸桿菌可引發(fā)多種免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，而其細(xì)胞壁多糖被認(rèn)為在該效應(yīng)中起到重要作用。
近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李鐵海研究員與康復(fù)大學(xué)于凡研究員合作，通過基于受體活性控制的立體匯聚式 [2+2+1] 策略，成功合成了痤瘡丙酸桿菌C7細(xì)胞壁多糖中獨(dú)特的五糖重復(fù)單元，免疫活性測(cè)試表明該五糖能以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子TNF-α的釋放。
該目標(biāo)五糖結(jié)構(gòu)復(fù)雜且合成難度大，包含兩個(gè)稀有糖2,3-二乙酰氨基甘露糖醛酸（ManA2,3(NAc)2）和四組1,2-cis-糖苷鍵。其中1,2-cis-半乳糖/葡萄糖糖苷鍵的構(gòu)建利用了硅醚保護(hù)基的空間位阻效應(yīng)以及醚的溶劑效應(yīng)；β-ManA2,3(NAc)2結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)建最具挑戰(zhàn)性，作者首先合成了2,3-二疊氮甘露糖醛酸糖基供體模塊，實(shí)驗(yàn)探究發(fā)現(xiàn)通過增強(qiáng)糖基受體的反應(yīng)活性，可提高糖基化反應(yīng)的β立體選擇性。隨后，作者以立體控制的[2+2+1] 匯聚式策略合成了全保護(hù)五糖，同時(shí)采用“一鍋法”策略簡(jiǎn)化了其合成步驟，并將還原端進(jìn)行連接臂衍生化、脫保護(hù)得到目標(biāo)五糖化合物 1。為進(jìn)一步探究該多糖的活性結(jié)構(gòu)域，作者采用相似的合成方法制備了相關(guān)的寡糖片段2-5。 最后，利用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)巨噬細(xì)胞（Raw 264.7）在化合物1-5的刺激下釋放細(xì)胞因子TNF-α的量，結(jié)果表明五糖1能以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生，表明該五糖是痤瘡丙酸桿菌細(xì)胞壁多糖的重要活性結(jié)構(gòu)域。 作者采用受體活性控制的匯聚式策略完成了目標(biāo)化合物的合成，并對(duì)其活性結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了探究。該工作進(jìn)一步拓展了細(xì)菌寡糖的化學(xué)合成空間，可應(yīng)用于合成含有1,2-cis-β-ManA2,3(NAc)2 、1,2-cis-α-半乳糖和1,2-cis-α-葡萄糖糖苷鍵的復(fù)雜寡糖或多糖，進(jìn)而有利于開發(fā)基于糖類化合物的治療藥物和疫苗。 論文信息 Acceptor-Reactivity-Controlled Stereoconvergent Synthesis and Immunological Activity of a Unique Pentasaccharide from the Cell Wall Polysaccharide of Cutibacterium acnes C7 Tianhui Hao, Ke Feng, Hongzhen Jin, Jiawei Li, Chenkai Zhou, Xingbang Liu, Wei Zhao, Fan Yu, Tiehai Li Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202405297
