分享一篇發(fā)表在JACS上的文章，通訊作者是來(lái)自耶魯大學(xué)化學(xué)系的David Spiegel和David McDonald，前者的研究方向是合成免疫學(xué)，后者的研究方向是小分子靶向蛋白質(zhì)。
靶向蛋白質(zhì)降解 （Targeted Protein Degradation, TPD） 已成為治療多種疾病的有效策略，目前TPD主要通過(guò)異雙功能分子實(shí)現(xiàn)，例如利用泛素-蛋白酶體途徑的PROTAC和利用內(nèi)吞-溶酶體途徑的LYTAC等。許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病變蛋白累積高度相關(guān)，但由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），此前的研究中難以實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)中的病變靶蛋白進(jìn)行有效靶向降解。因此本文中作者提出了一種新的雙功能小分子TransMoDEs，可以實(shí)現(xiàn)結(jié)合靶蛋白后協(xié)同跨越血腦屏障，并利用內(nèi)吞-溶酶體系統(tǒng)對(duì)靶蛋白有效降解。為了實(shí)現(xiàn)跨越血腦屏障的效果，作者采用了此前已報(bào)道的腦靶向肽 Angiopep-2，此前一般認(rèn)為其腦靶向功能歸因于與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）的相互作用。作者將Angiopep-2修飾為包含小分子配體的雙功能分子TransMoDE，在優(yōu)化了該分子的結(jié)構(gòu)后，作者用模型蛋白鏈霉親和素驗(yàn)證偶聯(lián)生物素的TransMoDE可以實(shí)現(xiàn)靶蛋白的內(nèi)吞，作者測(cè)試了不同細(xì)胞系，證實(shí)TransMoDEs 可以誘導(dǎo)腦內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞系中靶蛋白的降解。隨后，作者通過(guò)共聚焦顯微鏡驗(yàn)證了鏈霉親和素進(jìn)入胞內(nèi)可以被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體，且隨時(shí)間推移被降解。作者還發(fā)現(xiàn)，TransMoDe轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胞內(nèi)的過(guò)程并不是LRP1依賴(lài)性的，即很有可能Angiopep-2在細(xì)胞表面有多個(gè)受體，可能包括低密度脂蛋白受體家族、溶質(zhì)載體家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。最后，作者模擬了血腦屏障培養(yǎng)環(huán)境，使用在多孔膜上作為單層培養(yǎng)的 bEnd.3 細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，該結(jié)構(gòu)類(lèi)似于蛋白質(zhì)通過(guò) BBB 的轉(zhuǎn)吞作用時(shí)需經(jīng)過(guò)的屏障結(jié)構(gòu)。在TransMoDE存在的情況下，在 24 小時(shí)后觀察到目標(biāo)區(qū)室中的鏈霉親和素信號(hào)明顯增加，證實(shí)了該系統(tǒng)在跨越BBB進(jìn)行轉(zhuǎn)吞并靶向降解目標(biāo)蛋白方面的潛力。總的來(lái)說(shuō)，本文為細(xì)胞外蛋白的靶向降解提供了一種新方法，以期用于體內(nèi)神經(jīng)類(lèi)疾病的治療。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c13320文章引用：DOI: 10.1021/jacs.3c13320
