借氫（Hydrogen borrowing）是一種具有吸引力且可持續(xù)的碳-碳鍵形成策略，通過使用醇作為烷基化試劑代替烷基鹵化物。然而，盡管進行了大量研究，該方法在功能基團兼容性方面仍然受限。這主要是由于高溫和苛刻的堿性條件的使用，這些條件往往導致催化劑降解并限制了反應的適用性。過去的研究表明，盡管氫借用方法在使用醇作為烷基化試劑方面具有顯著優(yōu)勢，（圖1a）如商業(yè)可獲得性、穩(wěn)定性以及僅生成水作為副產物，但大多數氫借用反應在高溫（80-180°C）和過量試劑的條件下進行，導致催化劑效率低、反應時間長、功能基團兼容性差等問題。過去的研究還表明，借氫反應在室溫下的應用非常有限。盡管有些研究報道了在較溫和條件下進行的烷基化反應，（圖1b）但這些方法仍然存在某些功能基團和復雜分子的兼容性問題。特別是含氮雜環(huán)等對藥物化學至關重要的結構在這些條件下表現(xiàn)不佳。因此，開發(fā)一種在室溫下兼容多種功能基團的氫借用C-烷基化方法具有重要意義。
圖片來源：Nat. Commun.
本研究的主要目的是開發(fā)一種在室溫下兼容多種功能基團的借氫C-烷基化方法。作者假設，通過使用一種簡單的銥催化劑，并在無過量試劑和亞計量堿的條件下，可以實現(xiàn)室溫下的氫借用反應。為了驗證這一假設，作者團隊首先選擇了具有代表性的底物，如五甲苯甲酮和庚醇，作為研究對象。通過優(yōu)化反應條件，包括催化劑種類、堿的用量以及反應環(huán)境（如是否需要無氧條件），作者找到了能夠在室溫下高效進行烷基化反應的最佳條件。在實驗過程中，作者團隊發(fā)現(xiàn)使用1mol%的[Cp*IrCl2]2催化劑，在亞計量的KOt-Bu（0.5 eq.）存在下，可以實現(xiàn)高轉化率的單烷基化產物，并且在無氧條件下反應效果最佳（在空氣中產率僅為3%）。通過進一步優(yōu)化，作者驗證了該方法在較高溫度（85°C和115°C）下也適用于多種含氮雜環(huán)底物，展示了該方法在藥物化學中應用的廣泛潛力。（圖2）
圖片來源：Nat. Commun.
本研究開發(fā)了一種在室溫下兼容多種功能基團的借氫C-烷基化方法，具有重要的理論和實際意義。首先，該方法在溫和的條件下實現(xiàn)了高效的烷基化反應，避免了高溫和苛刻堿性條件對催化劑和底物的破壞作用。這一突破將顯著提高氫借用方法在有機合成中的應用潛力。此外，該方法的無氧條件要求進一步揭示了借氫反應中催化劑穩(wěn)定性的關鍵因素，為未來設計更穩(wěn)定和高效的催化體系提供了理論指導。
標題：Functional group tolerant hydrogen borrowing C-alkylation
作者：Elliot P. Bailey, Timothy J. Donohoe* & Martin D. Smith*
鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49249-2
