各種非核糖體肽合成酶（NRPS）通過將α-羥基酸結(jié)合到肽主鏈中來產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能多樣的天然產(chǎn)物。Trigonic acid是一種不尋常的環(huán)丙醇取代的羥基酸，是malleicyprol的來源，malleicypro是人類和動(dòng)物病原體Burkholderia pseudomallei菌群的關(guān)鍵毒力因子。由于合成malleicypro的NRPS模塊是不完整的，因此選擇和加載此構(gòu)建塊的過程仍然成謎。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
有鑒于此，Leibniz Institute for Natural Product Research and Infection Biology的Christian Hertweck課題組使用生物信息學(xué)、突變分析、靶向代謝組學(xué)和體外生物化學(xué)分析的組合，揭示了需要兩種反式作用酶將這個(gè)中心構(gòu)建塊裝載到模塊化裝配線上。其中，腺苷酸-硫基化雙結(jié)構(gòu)域酶BurJ激活trigonic acid，隨后酶結(jié)合的α-羥基酸硫酯被具有突變磷酸酶結(jié)構(gòu)域的FkbH樣蛋白BurH易位。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
本研究首次報(bào)道了將α-羥基酸直接加載到細(xì)菌中NRPS模塊上這種特殊的合成途徑，并擴(kuò)展了用于非規(guī)范構(gòu)建塊的位點(diǎn)特異性結(jié)合的合成生物學(xué)工具箱。此外，深入了解毒力因子生物合成的生化基礎(chǔ)，可以為開發(fā)酶抑制劑作為對抗BP病原體傳染的毒力療法提供基礎(chǔ)。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
原文標(biāo)題：Direct α-Hydroxy Acid Loading onto a Bacterial Thiotemplate Assembly Line via a Multienzyme Gateway
原文作者：Jonas Fiedler+, Felix Trottmann+, Keishi Ishida, Mie Ishida-Ito, and Christian Hertweck*
Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202405165
