各種非核糖體肽合成酶（NRPS）通過將α-羥基酸結合到肽主鏈中來產生結構和功能多樣的天然產物。Trigonic acid是一種不尋常的環(huán)丙醇取代的羥基酸，是malleicyprol的來源，malleicypro是人類和動物病原體Burkholderia pseudomallei菌群的關鍵毒力因子。由于合成malleicypro的NRPS模塊是不完整的，因此選擇和加載此構建塊的過程仍然成謎。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
有鑒于此，Leibniz Institute for Natural Product Research and Infection Biology的Christian Hertweck課題組使用生物信息學、突變分析、靶向代謝組學和體外生物化學分析的組合，揭示了需要兩種反式作用酶將這個中心構建塊裝載到模塊化裝配線上。其中，腺苷酸-硫基化雙結構域酶BurJ激活trigonic acid，隨后酶結合的α-羥基酸硫酯被具有突變磷酸酶結構域的FkbH樣蛋白BurH易位。
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本研究首次報道了將α-羥基酸直接加載到細菌中NRPS模塊上這種特殊的合成途徑，并擴展了用于非規(guī)范構建塊的位點特異性結合的合成生物學工具箱。此外，深入了解毒力因子生物合成的生化基礎，可以為開發(fā)酶抑制劑作為對抗BP病原體傳染的毒力療法提供基礎。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
原文標題：Direct α-Hydroxy Acid Loading onto a Bacterial Thiotemplate Assembly Line via a Multienzyme Gateway
原文作者：Jonas Fiedler+, Felix Trottmann+, Keishi Ishida, Mie Ishida-Ito, and Christian Hertweck*
Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202405165
