生物分子的三維結(jié)構(gòu)對其功能有著重要影響，通過修飾生物分子可以進(jìn)一步增強其特性。近年來，多肽作為治療藥物的候選者備受關(guān)注，尤其是在抗體-藥物偶聯(lián)物制造領(lǐng)域的推動下，新型生物偶聯(lián)方法的探索不斷深化。科學(xué)界積極尋求創(chuàng)新的方法來發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化各種肽和蛋白質(zhì)的修飾策略，以實現(xiàn)高選擇性、低毒性和溫和環(huán)境下的有效生物分子功能化，這在化學(xué)生物學(xué)、藥物化學(xué)和臨床藥理學(xué)領(lǐng)域尤為重要。氨基酸由于其多功能性，是生物系統(tǒng)中的基礎(chǔ)構(gòu)件。電化學(xué)氧化R1-H/R2-H交叉偶聯(lián)作為一種直接鍵合方法，因其利用易得的起始材料，不需要底物功能化，從而簡化了合成過程，近年來越來越受到關(guān)注。這種方法不僅具有高原子效率，還能最大限度地減少氫原子的浪費，展示了在有機合成中的巨大潛力。相比傳統(tǒng)的氧化鍵合技術(shù)，電化學(xué)氧化具有反應(yīng)條件溫和、活性高、動力學(xué)快、效率高、化學(xué)選擇性好和生物兼容性優(yōu)良等優(yōu)勢，因此在環(huán)肽合成和生物大分子修飾方面前景廣闊。盡管色氨酸在自然界中相對稀有，但由于其在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中廣泛存在，且其吲哚環(huán)中密集的電子分布使其成為多肽修飾的理想目標(biāo)。選擇性色氨酸修飾能夠創(chuàng)建結(jié)構(gòu)統(tǒng)一且可重復(fù)的精確蛋白構(gòu)造。當(dāng)前的電化學(xué)色氨酸修飾策略，如Kanai和Oisaki、Chiang和Chatterjee等人開創(chuàng)的方法，因其環(huán)保、原子經(jīng)濟(jì)性和生物兼容性等顯著優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于生物偶聯(lián)。（圖1）此外，色氨酸衍生的自由基作為酶促過程中的催化氧化還原劑的研究也在不斷深入。
圖片來源：Org. Lett.
本研究開發(fā)了一種新的電化學(xué)生物偶聯(lián)反應(yīng)，用于色氨酸與硫酚的選擇性偶聯(lián)。（圖1）通過采用石墨氈電極和低電流技術(shù)，研究團(tuán)隊實現(xiàn)了色氨酸與硫酚的高效結(jié)合。為了優(yōu)化電化學(xué)條件，研究團(tuán)隊使用了保護(hù)的色氨酸和對氟硫酚作為模型底物，利用石墨電極對電流進(jìn)行控制，采用氯酸鋰作為電解質(zhì)，三氟乙酸作為添加劑，并在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)化后，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率高達(dá)92.4%。此外，通過對多種取代硫酚的電化學(xué)偶聯(lián)進(jìn)行探索，驗證了該方法的廣泛適用性，并成功將其應(yīng)用于多種含色氨酸的多肽中，展示了其在生物分子修飾中的有效性和選擇性。（圖2）
圖片來源：Org. Lett.
本研究開發(fā)了一種新型的電化學(xué)生物偶聯(lián)方法，實現(xiàn)了對色氨酸殘基的高效、選擇性修飾。這一方法不僅在溫和的反應(yīng)條件下表現(xiàn)出高效的轉(zhuǎn)換率和優(yōu)異的化學(xué)選擇性，還展示了其在多肽和蛋白質(zhì)修飾中的廣泛應(yīng)用潛力。通過電化學(xué)手段進(jìn)行生物偶聯(lián)，既環(huán)保又具有高度的原子經(jīng)濟(jì)性，與傳統(tǒng)的氧化方法相比，這一方法在生物兼容性、反應(yīng)效率和選擇性方面具有顯著優(yōu)勢。該方法的成功應(yīng)用為開發(fā)新型診斷和治療藥物提供了新的策略和工具，推動了生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展。同時，這一研究為未來在復(fù)雜生物分子系統(tǒng)中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，有望在生物標(biāo)記、藥物遞送和生物傳感器等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更廣泛的應(yīng)用。
標(biāo)題：Electrochemical Bioconjugation of Tryptophan Residues: A Strategy for Peptide Modification
作者；Chenggang Wan#, Rong Sun#, Wenjie Xia, Haoyang Jiang, Bo-Xun Chen, Pei-Chi Kuo, Wan-Rou Zhang, Guichun Yang, Dingyu Li*, Chien-Wei Chiang*, and Yue Weng*
鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c01662
