6-硫鳥(niǎo)嘌呤（6TG）被理性設(shè)計(jì)為DNA靶向抗代謝劑，在臨床上是一種有效的抗腫瘤藥物。6TG是由導(dǎo)致柚子果樹(shù)的火疫病的植物病原菌Erwinia amylovorans產(chǎn)生的一種關(guān)鍵毒力因子。這種罕見(jiàn)的硫酰胺代謝產(chǎn)物的生物合成包含腺苷化酶YcfA和硫轉(zhuǎn)移酶YcfC，但其硫轉(zhuǎn)移的機(jī)制和假定的中間體仍然未知。
圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.
有鑒于此，Leibniz Institute for Natural Product Research and Infection Biology的Christian Hertweck課題組通過(guò)使用不同底物對(duì)硫代化過(guò)程進(jìn)行分析和體外重構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了一種中間體，前體藥物樣硫代綴合物，并闡明了精確的酶功能。YcfA不僅使GMP腺苷化，而且將L-半胱氨酸的巰基轉(zhuǎn)移到活化的羰基上。然后，指定的C-S裂解酶（YcfC）裂解所得的S加合物，產(chǎn)生硫代酰胺。該途徑不同于典型的tRNA硫修飾和已知的酶促肽硫化。
圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.
此外，通過(guò)探索廣泛的底物替代物，利用這兩種酶的耐受性產(chǎn)生硒類似物。這項(xiàng)研究為以前未探索的細(xì)菌硫酰胺形成領(lǐng)域提供了有價(jià)值的見(jiàn)解，并為生產(chǎn)硫酰胺抗代謝物的合成生物學(xué)方法奠定了基礎(chǔ)。
原文標(biāo)題：An Enzymatic Prodrug-like Route to Thio and Selenoamides
原文作者：Keishi Ishida, Agnieszka Litomska, Kyle L. Dunbar, and Christian Hertweck*
Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202404243
