N-芳基酞酰亞胺和馬來酰亞胺是一類具有重要生物活性和廣泛應用的化合物。它們的傳統(tǒng)合成方法通常需要苛刻的反應條件，例如高溫、酸性脫水劑或昂貴的金屬催化劑。酞酰亞胺衍生物在醫(yī)藥、催化劑、染料和聚合物合成中有著廣泛的應用。例如，具有酞酰亞胺骨架的反應物如沙利度胺被用于治療多發(fā)性骨髓瘤和結(jié)核病，而阿普米拉斯特則用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎。因此，開發(fā)一種溫和且高效的合成這些分子的策略具有重要意義。傳統(tǒng)上，N-芳基酞酰亞胺的合成主要依賴于鄰苯二甲酸酐與苯胺類衍生物的縮合反應，（圖1A）這些反應通常需要在高溫或酸性條件下進行。此外，還有一些基于過渡金屬催化的合成方法，例如使用釕催化的二醇環(huán)化反應或鈀催化的芳基碘化物羰基化反應。然而，這些方法普遍存在需要預先功能化的起始材料、高溫和/或昂貴金屬催化劑的問題。因此，發(fā)展一種溫和且高效的有機催化策略來合成N-芳基酞酰亞胺顯得尤為重要。本文報道了一種利用N-雜環(huán)卡賓（NHC）催化的對映選擇性合成N-芳基酞酰亞胺的新方法，該方法通過對羧酸進行酸激活，在溫和條件下實現(xiàn)了高產(chǎn)率和高對映選擇性的N-芳基酞酰亞胺的合成。（圖1B）這一策略不僅有效解決了傳統(tǒng)方法中的苛刻條件問題，還能夠通過調(diào)整苯甲酸和苯胺的取代基，實現(xiàn)目標分子的對映選擇性合成。
圖片來源：Nat. Commun.
本研究主要開發(fā)了一種利用N-雜環(huán)卡賓（NHC）催化的溫和且高效的對映選擇性合成N-芳基酞酰亞胺的方法。研究團隊假設，通過在溫和條件下使用酞胺酸和2-取代苯胺反應生成的酞胺酸，經(jīng)過皮瓦酰氯（PivCl）激活后，可以生成中間體異酰亞胺。隨后，NHC與異酰亞胺發(fā)生親核加成反應，生成?；蝾愔虚g體，從而實現(xiàn)對N-芳基酸酰胺的對映選擇性酰胺化。研究團隊通過優(yōu)化反應條件，系統(tǒng)地考察了不同取代基苯胺和苯甲酸衍生物的適用性，驗證了該方法的普適性和高效性。此外，通過X射線晶體學分析確認了目標分子的結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型，并進行了詳細的反應機理研究。該研究開發(fā)了一種新型的NHC催化的對映選擇性合成N-芳基酞酰亞胺的方法，與傳統(tǒng)方法相比，該方法在溫和條件下進行，不需要高溫或酸性脫水劑，極大地提高了反應的安全性和環(huán)境友好性。除此之外，作者通過精確控制反應條件和使用NHC催化劑，實現(xiàn)了高對映選擇性的N-芳基酞酰亞胺的合成，產(chǎn)物的對映選擇性可達98:2。總之，該研究不僅為N-芳基酞酰亞胺的合成提供了一種創(chuàng)新的策略，還拓展了NHC催化在有機合成中的應用范圍，為合成化學和藥物化學領(lǐng)域帶來了新的機遇和挑戰(zhàn)。
標題：N-heterocyclic carbene-catalyzed atroposelective synthesis of N-Aryl phthalimides and maleimides via activation of carboxylic acids
作者：Soumen Barik, Sowmya Shree Ranganathappa & Akkattu T. Biju*
鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49799-5
