戊二酸血癥I型（GA1）是一種嚴(yán)重的先天性代謝錯誤，且目前沒有有效的治療藥物。治療這種疾病的一種新策略是將有毒的生化中間體轉(zhuǎn)移為毒性較小或無毒的代謝產(chǎn)物。近期，Icahn School of Medicine at Mount Sinai的Michael B. Lazarus與其合作者報道了一種假定的新靶點(diǎn)，琥珀酰CoA:戊二酸CoA轉(zhuǎn)移酶（SUGCT），假設(shè)它通過減少戊二酰CoA和衍生的3-羥基戊二酸抑制GA1代謝表型。SUGCT是一種III型CoA轉(zhuǎn)移酶，使用琥珀酰CoA和戊二酸作為底物。
圖片來源：ACS Chem. Biol.
基于這種假定，通過解析SUGCT的蛋白結(jié)構(gòu)，開發(fā)了基于酶和細(xì)胞的測定方法，并對FDA批準(zhǔn)的化合物進(jìn)行高通量篩選，鑒定出SUGCT抑制劑纈沙坦和氯沙坦羧酸。
圖片來源：ACS Chem. Biol.
此外，SUGCT與氯沙坦羧酸的共晶結(jié)構(gòu)揭示了活性位點(diǎn)中的新口袋，并進(jìn)一步驗證了高通量篩選方法。這些結(jié)果可能為未來開發(fā)新的藥物干預(yù)治療GA1奠定基礎(chǔ)。
圖片來源：ACS Chem. Biol.
原文標(biāo)題：Characterization, Structure, and Inhibition of the Human Succinyl-CoA:glutarate-CoA Transferase, a Putative Genetic Modifier of Glutaric Aciduria Type 1
原文作者：Ruoxi Wu,# Susmita Khamrui,# Tetyana Dodatko,# Joa?o Leandro,# Amanda Sabovic, Sara Violante, Justin R. Cross, Eric Marsan, Kunal Kumar, Robert J. DeVita, Michael B. Lazarus,* and Sander M. Houten*
