在藥物研發(fā)過程中，后期修飾藥物分子功能基團能夠迅速加速藥物發(fā)現(xiàn)過程，特別是通過交換氫鍵供體和受體，或調(diào)節(jié)藥物的重要理化性質(zhì)如logP、溶解度或極性表面積。一個行之有效的策略是通過延展配體來置換與受體相互作用的水分子，從而提高配體的效力。受這一應用的啟發(fā)，研究團隊開發(fā)了一種新策略，能夠高選擇性地將吡啶中的氮原子轉(zhuǎn)變?yōu)閹в絮セ奶?，這種酯基提供了靈活的功能基團操作平臺。吡啶是FDA批準藥物中常見的結(jié)構(gòu)，因此其后期修飾對于加速藥物發(fā)現(xiàn)具有重要意義。先前已有的方法包括吡啶環(huán)的開環(huán)和重環(huán)化，或通過鈦烷基化合物將吡啶轉(zhuǎn)化為烷基苯，但這些方法受限于取代基的種類和功能基團的兼容性。本研究團隊提出了一種[4+2]環(huán)加成策略，通過兩步法實現(xiàn)吡啶到苯的轉(zhuǎn)化：首先是1,2-加成產(chǎn)生二氫吡啶，然后進行與炔烴的[4+2]環(huán)加成和逆[4+2]環(huán)加成級聯(lián)反應。（圖1D）這種方法不僅克服了先前方法的局限性，而且在實際操作中更加簡便，適用范圍更廣。
圖片來源：JACS
作者首先通過1,2-加成反應將吡啶去芳構(gòu)化生成二氫吡啶，然后利用與炔烴的[4+2]環(huán)加成和逆[4+2]環(huán)加成級聯(lián)反應將其轉(zhuǎn)化為帶有酯基的苯。實驗中，研究團隊選擇了幾種吡啶衍生物作為起始材料，通過鈉硼氫化物和氯甲酸烷基酯進行去芳構(gòu)化處理，得到二氫吡啶中間體。然后，這些中間體在不同條件下與甲基丙炔酸酯或二甲基乙炔二羧酸酯進行[4+2]環(huán)加成反應，最終得到目標產(chǎn)物。（圖2）
圖片來源：JACS
本研究開發(fā)的基于水置換的吡啶高選擇性轉(zhuǎn)苯方法，為藥物研發(fā)提供了一個強有力的工具，不僅提高了藥物發(fā)現(xiàn)的效率，還拓寬了藥物分子的設計空間，對未來的藥物化學研究具有重要的指導意義和應用價值。首先，它為藥物分子的后期修飾提供了一種高效簡便的工具，使得研究人員可以在不需要獨立合成新分子的情況下，通過單原子變化來迅速研究藥物與靶標之間的相互作用。這不僅大大縮短了藥物發(fā)現(xiàn)的周期，還提高了新藥開發(fā)的效率。其次，這種方法在反應條件上的寬容性和操作的簡便性，使其能夠應用于多種吡啶衍生物的轉(zhuǎn)化，展示了廣泛的適用范圍。通過對不同藥物分子進行后期修飾，可以快速生成一系列新的藥物類似物，從而提高藥物篩選的速度和成功率。此外，研究中通過炔烴引入的酯基功能性團，不僅可以直接用于藥物設計，還可以進一步轉(zhuǎn)化為其他重要的藥物功能基團如羧酸、酰胺和腈等。這種靈活性進一步增強了該方法在藥物化學中的應用潛力。
標題：Regioselective Pyridine to Benzene Edit Inspired by Water- Displacement
作者：Benjamin R. Boswell,* Zhensheng Zhao, Ryan L. Gonciarz, and Keyur M. Pandya
鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c05999
