為解決上述問題，中國藥科大學(xué)徐克明、鐘文英團隊創(chuàng)新性地提出了一種火箭式微針遞藥系統(tǒng)，能夠通過自推進機制實現(xiàn)藥物的深層遞送，在黑色素瘤聯(lián)合治療中表現(xiàn)出良好效果。該研究以題為“A Multifunctional Rocket-Like Microneedle System with Thrusters for Self-Promoted Deep Drug Penetration and Combination Treatment in Melanoma”的論文發(fā)表在最新一期《Advanced Functional Materials》上。
該研究設(shè)計了一種名為 PcNP/TRA-HA-Tyr/CLG-MN 的雙層“火箭式微針”。微針（microneedle，MN）的上層由具有光動力活性的介孔二氧化硅納米粒子組成，其特征在于共價鍵合光敏劑，并在介孔中負(fù)載曲美替尼（trametinib，TRA），這是一種針對黑色素瘤細(xì)胞過度激活 MEK 通路的靶向小分子藥物。微針的下層由酶交聯(lián)透明質(zhì)酸-酪胺（HA-Tyr）水凝膠和膠原酶（collagenase，CLG）組成，可以充當(dāng)火箭助推器，通過重塑腫瘤組織的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）促進納米顆粒的深層穿透。在制備的三種MN中，PcNP/TRA-HA-Tyr(II)/CLG-MN在腫瘤組織的滲透最深，在體內(nèi)的保留時間最長。在PcNP/TRA-HA-Tyr(II)/CLG-MN給藥后進行光動力治療能夠顯著抑制小鼠A375移植瘤的生長?？傊?，將介孔二氧化硅納米顆粒、酶交聯(lián)水凝膠和CLG介導(dǎo)的ECM重塑相結(jié)合的“一石三鳥”策略能夠提高藥物的深層穿透和聯(lián)合療法的抗腫瘤功效，在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出較好的應(yīng)用潛力。
圖1 火箭式微針的設(shè)計與應(yīng)用
在這一研究中，微針的上層設(shè)計可以實現(xiàn)：（1）二氧化硅和光敏劑的共價連接實現(xiàn)了光敏劑的大量負(fù)載，同時防止聚集引起的猝滅；（2）多孔納米結(jié)構(gòu)促進TRA的負(fù)載，靶向抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖；（3）光動力療法與靶向藥物相結(jié)合，有效提高對黑色素瘤的治療效果。微針的下層設(shè)計可以實現(xiàn)：（1）利用酶交聯(lián)HA-Tyr水凝膠作為基質(zhì)，可控調(diào)節(jié)微針的機械強度和透皮效率；（2）嵌入水凝膠的CLG作為一個強大的助推器，有效重塑腫瘤微環(huán)境中致密的ECM，促進PcNP/TRA在實體瘤的深層穿透。
圖2 雙層微針的形態(tài)學(xué)表征
當(dāng)“火箭式微針”穿透皮膚表皮時，MN的上層和下層發(fā)生分離。MN的下層在皮下膨脹形成水凝膠，調(diào)節(jié)CLG的釋放，從而重塑致密的ECM，促進藥物的擴散和分布。同時，MN上層的介孔二氧化硅納米顆粒（PcNP/TRA）深入腫瘤內(nèi)部并被黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)吞。一方面，TRA靶向黑色素瘤細(xì)胞過度激活的MEK通路，降低ERK激酶磷酸化水平。另一方面，Pc-Si響應(yīng)外部紅外光刺激，產(chǎn)生活性氧自由基，實現(xiàn)黑色素瘤的PDT治療。最終，靶向療法和PDT療法共同發(fā)揮作用，高效殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制黑色素瘤生長。
圖3 PcNP/TRA-HA-Tyr/CLG-MN的體內(nèi)皮膚穿透效率評價
圖4 PcNP/TRA-HA-Tyr(II)/CLG-MN的體內(nèi)抗腫瘤效果評價
綜上，作者采用“一石三鳥”策略設(shè)計了一種多功能“火箭式微針”遞藥系統(tǒng)，通過整合微針的穿透和CLG的助推器功能，促進藥物在腫瘤組織的深度滲透。CLG助推器采用了一種類似火箭噴射的機制，能夠在微針插入皮膚后自發(fā)啟動，進一步推動納米藥物向深層組織滲透。這一設(shè)計不僅能提高藥物的穿透深度，還能確保藥物在腫瘤部位的有效濃度。該研究為藥物深度穿透和黑色素瘤聯(lián)合治療提供了新途徑，為微針技術(shù)在重要疾病治療中的應(yīng)用提供了新思路。
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