含有雜原子立體中心的化合物在手性配體、材料、催化劑和藥物等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。近年來，構(gòu)建含有硫、磷、硅和硼等雜原子立體中心的方法已經(jīng)得到廣泛發(fā)展（圖1A）。然而，與磷同一主族的氮中心手性化合物合成報(bào)道較少，其主要原因是氮原子上的孤對(duì)電子可以自由翻轉(zhuǎn)，導(dǎo)致其構(gòu)型迅速消旋，給氮手性化合物合成帶來了巨大挑戰(zhàn)。目前已報(bào)道的氮立體中心不對(duì)稱構(gòu)建策略主要包括兩種方法：一種是將氮原子置于剛性分子骨架中以此來穩(wěn)定氮立體中心；另一種策略是通過合成季銨化合物（胺類N-氧化物、N-中心金屬配位和N-中心季銨鹽）來阻止快速翻轉(zhuǎn)以增強(qiáng)N(V)中心構(gòu)型的穩(wěn)定性。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，制備手性N(V)中心化合物的方法包括利用牛血清白蛋白（BSA）催化氧化，或者豬肝酯酶（PLE）水解獲得光學(xué)純的氮氧化物；此外，2016年Bhadra和Yamamoto報(bào)道了一項(xiàng)利用金屬鈦催化控制三級(jí)胺立體選擇性氧化得到手性氮氧化物。最近，Kitching等人利用對(duì)映體富集拆分劑BINOL來識(shí)別銨離子手性中心的策略，為合成手性銨陽離子的對(duì)映體提供了有效的途徑（Nature, 2021, 597, 70; 圖1B）。盡管如此，利用催化劑調(diào)控立體選擇性地構(gòu)建氮立體中心化合物仍頗具挑戰(zhàn)。 近日，池永貴教授團(tuán)隊(duì)伍星星等人利用N-雜環(huán)卡賓（NHC）催化氮氧二醇（1,5-或1,7-二醇）去對(duì)稱化策略，成功開發(fā)了一種氮中心手性化合物的催化調(diào)控新方法(圖1C)。值得一提的是，盡管對(duì)映選擇性的二醇去對(duì)稱化反應(yīng)已經(jīng)取得了廣泛的研究，但大部分方法主要集中在具有1,2-，1,3-和1,4-二醇的對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)換上。針對(duì)鏈長較長（例如1,5-或1,7-二醇）二醇底物的催化去對(duì)稱化反應(yīng)仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，其原因可能是由于遠(yuǎn)程二醇的構(gòu)象靈活以及與手性中心相距較長等因素。在該方法中，作者發(fā)現(xiàn)氮氧化物由于存在一類特殊的離子型氫鍵，在反應(yīng)溶液中主要以二聚體的形式存在，繼而通過手性NHC結(jié)合的?；蜴f中間體對(duì)底物二聚體進(jìn)行高效的去對(duì)稱化，獲得了一系列高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性、具有手性四面體結(jié)構(gòu)的氮氧化物，解決了氮立體中心化合物對(duì)映選擇性合成中所面臨的相關(guān)挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，所制備的手性N(V)-氧化物可以作為催化劑實(shí)現(xiàn)一系列的不對(duì)稱催化反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)其具有一定的抗菌活性，這對(duì)發(fā)掘綠色農(nóng)藥活性先導(dǎo)結(jié)構(gòu)具有潛在意義。
圖1. 氮手性中心構(gòu)建催化合成策略 在最優(yōu)條件下，作者對(duì)底物的普適性進(jìn)行了考察（圖2），其中底物1上的芳基取代基可以相應(yīng)改變（如一系列的烷基、鹵素、吸電子硝基、給電子甲氧基等，以及不同的鄰位/間位取代位置），碳鏈增長等對(duì)該催化反應(yīng)均是兼容的。但是，隨著底物1上烷基醇的碳鏈增長（如1,7-二醇3z，1,9-二醇3za），得到的產(chǎn)物對(duì)映選擇性也隨之降低，可能是由于手性催化活性位點(diǎn)與氮中心相距較遠(yuǎn)所造成的。 圖2. 底物拓展 在機(jī)理探究方面，研究人員通過控制實(shí)驗(yàn)、晶體學(xué)分析、核磁實(shí)驗(yàn)、滴定實(shí)驗(yàn)，以及DFT計(jì)算(主要由新加坡科技研究局A*STAR章興龍博士完成)研究發(fā)現(xiàn)氮氧化物在該反應(yīng)體系中主要通過離子型氫鍵（IHBs）形成二聚體形式存在，這是催化調(diào)控氮立體中心的關(guān)鍵因素（圖1C、圖3）。值得一提的是，IHBs是具有強(qiáng)相互作用的一類特殊的氫鍵形式，其強(qiáng)度介于離子鍵和共價(jià)鍵之間，在某些體系中有時(shí)可以達(dá)到共價(jià)鍵強(qiáng)度的三分之一。 圖3. 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算 作者對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行簡單轉(zhuǎn)化，合成具有潛在配位點(diǎn)和藥物活性的手性功能分子（圖4A）。他們還將制備的手性氮氧化物作為手性配體應(yīng)用于不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)（圖4B）。氮氧化物具有多樣的生物活性，為此作者隨后開展了農(nóng)藥殺菌活性的初步活性篩選。針對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中造成重大損失的水稻細(xì)菌葉枯病菌Xanthomonas oryzae pv. oryzae(Xoo)和柑橘潰瘍細(xì)菌Xanthomonas axonopodis. pv. citri(Xac)等植物致病細(xì)菌，所制備的氮氧化合物表現(xiàn)出一定的抑制活性。 圖4. 產(chǎn)物衍生和應(yīng)用 總結(jié)，貴州大學(xué)伍星星/池永貴團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了一種氮中心手性化合物的催化調(diào)控新方法。通過NHC結(jié)合的?；溥蛑虚g體對(duì)二聚體聚集物進(jìn)行去對(duì)稱化，獲得了一系列產(chǎn)率高、對(duì)映選擇性優(yōu)異的手性四面體N(V)結(jié)構(gòu)的氮氧化物產(chǎn)物，解決了氮立體中心對(duì)映選擇性構(gòu)建的相關(guān)難點(diǎn)。 論文信息 Ionic Hydrogen Bond-Assisted Catalytic Construction of Nitrogen Stereogenic Center via Formal Desymmetrization of Remote Diols Zhongfu Luo, Minghong Liao, Wei Li, Sha Zhao, Kun Tang, Prof. Pengcheng Zheng, Prof.?Dr. Yonggui Robin Chi, Dr. Xinglong Zhang, Prof.?Dr. Xingxing Wu 貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室二年級(jí)博士生羅忠福為論文第一作者。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202404979
