中國藥科大學(xué)錢程根課題組報道了可溶性淀粉樣前體蛋白α (sAPPα）通過恢復(fù)線粒體功能提高受損小膠質(zhì)細(xì)胞清除淀粉樣蛋白-β（Aβ）的能力，有望成為治療阿爾茲海默癥的安全藥物。 阿爾茨海默癥（AD）是一種以Aβ沉積為主要病理表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。長期以來，基于化學(xué)小分子的臨床藥物僅能緩解AD癥狀，無法逆轉(zhuǎn)AD進(jìn)程。尋找從大腦中清除Aβ的新方法是一個重要的挑戰(zhàn)。 Aβ由淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）被β分泌酶切割后產(chǎn)生，并在腦中逐漸聚集成低聚物，原纖維，最終形成難以清除的淀粉樣斑塊。小膠質(zhì)細(xì)胞作為駐留在腦實質(zhì)中的主要免疫細(xì)胞，在Aβ的清除中起著至關(guān)重要的作用。目前一種開創(chuàng)性的策略是使用Aβ抗體。他們與多種形式的Aβ形成聚集，并干擾Aβ的進(jìn)一步自聚集。抗體的Fc片段被小膠質(zhì)細(xì)胞識別后，對Aβ的吞噬作用和清除效率將增加。盡管Aβ抗體在臨床上顯示出對早期AD的有益作用，但存在安全性爭議。尋找具有類似功能抗體的更溫和、更安全的藥物成為一種潛在的策略。
錢程根課題組報道了一種正常代謝的細(xì)胞外片段肽sAPPα，可以促進(jìn)和保護(hù)正常和受損小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的吞噬和降解。此前的研究表明sAPPα具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但在非神經(jīng)元細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞）中的調(diào)節(jié)作用報道較少，也存在爭議。在這里，研究人員發(fā)現(xiàn)sAPPα促進(jìn)了正常和受損小膠質(zhì)細(xì)胞中Aβ的吞噬和降解。此外，sAPPα通過使線粒體功能正?；瘉砀纳剖軗p小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。分子對接模擬結(jié)果表明，sAPPα與Aβ具有良好的親和力。 這些結(jié)果初步揭示，sAPPα可能是拮抗Aβ病理的有效手段。與Aβ抗體類似，sAPPα對Aβ具有良好的親和力，可參與小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和Aβ降解的調(diào)節(jié)。sAPPα良好的安全性和神經(jīng)保護(hù)作用使其有可能發(fā)展成為治療AD的Aβ抗體樣物質(zhì)，以減輕單克隆抗體藥物引起的不良反應(yīng)，這是AD的潛在治療肽或藥物載體。 論文信息 sAPPα Peptide Promotes Damaged Microglia to Clear Alzheimer's Amyloid-β via Restoring Mitochondrial Function Yingqi Tang, Yangang Wang, Ziran Gao, Jiayi Li, Lijia Zhang, Haoting Shi, Jingwen Dong, Shipeng Song, Prof.?Dr. Chenggen Qian Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202400870
