環(huán)丁烷是一種非經(jīng)典的芳烴生物電子等排體，其剛性構(gòu)象和三維結(jié)構(gòu)可以有效調(diào)節(jié)取代基的空間排列，從而改善藥物動力學(xué)性質(zhì)。氟烷基也廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)中，其引入可以改善藥物的脂溶性、代謝穩(wěn)定性與生物利用度。因此，氟烷基取代環(huán)丁烷往往表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性，發(fā)展其高效合成方法具有重要意義。氟烷基取代環(huán)丁烷一般通過環(huán)丁烷衍生物的氟烷基化等反應(yīng)制備，而效率更高、普適性更廣的從頭構(gòu)筑策略還有待發(fā)展。
近日，浙江師范大學(xué)朱鋼國教授課題組報道了一例氟效應(yīng)促進(jìn)的4-exo-trig自由基環(huán)化反應(yīng)，一步構(gòu)筑了氟烷基取代環(huán)丁烷。傳統(tǒng)的自由基環(huán)化通常是親核自由基進(jìn)攻電子密度較低的烯基碳原子（β-加成），而該團(tuán)隊(duì)利用獨(dú)特的π→σ*C-F作用使氟烷基取代烯烴的碳-碳雙鍵極性反轉(zhuǎn)，導(dǎo)致烷基自由基進(jìn)攻位阻更大的烯基碳原子（α-加成），即發(fā)生4-exo-trig環(huán)化，從而實(shí)現(xiàn)了含有季碳中心的氟烷基取代環(huán)丁烷的區(qū)域和立體選擇性構(gòu)建。 作者的底物拓展表明該反應(yīng)具有良好的普適性。多種炔基硫醚及氟烷基試劑均能很好地兼容，以中等至優(yōu)秀的產(chǎn)率、優(yōu)良的區(qū)域和立體選擇性合成含有季碳中心的氟烷基取代環(huán)丁烷。反應(yīng)也適用于復(fù)雜分子的后期結(jié)構(gòu)修飾，預(yù)計在藥物研發(fā)方面具備良好的應(yīng)用前景。進(jìn)一步研究表明，硫取代基對該反應(yīng)不是必須的，氟烷基取代的1,5-二烯和氟烷基取代烯烴也能順利發(fā)生4-exo-trig自由基環(huán)化。 根據(jù)控制實(shí)驗(yàn)，作者提出如下可能的自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)理。反應(yīng)經(jīng)歷氟烷基自由基加成、1,5-氫遷移、4-exo-trig環(huán)化、單電子氧化、親核試劑加成與硫醇消除等步驟。同時，作者利用DFT計算研究了反應(yīng)選擇性的來源。結(jié)果表明，自由基B發(fā)生4-exo-trig環(huán)化的能壘要比5-endo-trig環(huán)化低2.1 kcal/mol，主要原因在于氟烷基α-烯基碳原子更缺電子，更容易被親核自由基進(jìn)攻。NPA分析進(jìn)一步揭示了π→σ*C-F作用是造成該碳-碳雙鍵極性反轉(zhuǎn)的深層原因。 綜上，朱鋼國教授課題組利用一種獨(dú)特的氟效應(yīng)，即π→σ*C-F作用，成功發(fā)展了一例4-exo-trig自由基環(huán)化從頭構(gòu)筑氟烷基取代環(huán)丁烷的新方法。反應(yīng)具有優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性和區(qū)域、立體選擇性，有望在含氟藥物研發(fā)中得到應(yīng)用。該工作也進(jìn)一步豐富了氟效應(yīng)的內(nèi)涵，為化學(xué)工作者調(diào)控反應(yīng)選擇性提供了新手段。 論文信息 Fluorine-Effect-Enabled Photocatalytic 4-Exo-Trig Cyclization Cascade to Access Fluoroalkylated Cyclobutanes Dr. Yulu Zhou, Dr. Zhenzhen Wu, Jinming Xu, Dr. Zuxiao Zhang, Dr. Hanliang Zheng, Prof.?Dr. Gangguo Zhu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202405678
