分享一篇發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上的文章，文章題目為“Mirror-Image Random Nonstandard Peptides Integrated Discovery (MI-RaPID) Technology Yields Highly Stable and Selective Macrocyclic Peptide Inhibitors for Matrix Metallopeptidase 7”。本文通訊作者為耶路撒冷希伯來大學化學研究所的Norman Metanis副教授、東京大學的Hiroaki Suga和魏茲曼研究所的Irit Sagi教授，Norman Metanis課題組主要從事蛋白的全合成、開發(fā)肽和蛋白的化學選擇性反應(yīng)等。Irit Sagi課題組主要研究細胞微環(huán)境并針對其中的靶點開發(fā)藥物。
基質(zhì)金屬肽酶 7（MMP7）在癌癥轉(zhuǎn)移和進展中起著至關(guān)重要的作用，使其成為一個有吸引力的治療開發(fā)靶點。然而，由于各種基質(zhì)金屬蛋白酶的活性位點較為保守，因此開發(fā)選擇性 MMP7 抑制劑具有挑戰(zhàn)性。目前mRNA展示技術(shù)中RaPID系統(tǒng)可以較為方便地將非天然氨基酸插入展示的文庫中，D型多肽對蛋白酶水解的抵抗能力更強，但是在展示文庫中連續(xù)地插入D型氨基酸還是較為困難的一件事情，目前最多可以在一個環(huán)肽中插入5個D型氨基酸。合成D型多肽庫較為困難，但是合成D型蛋白是一件可以實現(xiàn)的事情，因此本文作者合成了D型的MMP7，使用RaPID技術(shù)合成了一個含有三種β-非天然氨基酸和兩種D型氨基酸的環(huán)肽庫，使用環(huán)肽庫分別針對L型MMP7和D型MMP7篩選，分別得到兩條環(huán)肽結(jié)合劑，將其重新合成，其中針對D型MMP7篩選得到的環(huán)肽在重新合成的時候?qū)⑵涫中匀糠D(zhuǎn)，于是共得到四條MMP7的潛在環(huán)肽結(jié)合劑L10、L16、D’20和D’21，在體外檢測這些結(jié)合劑與MMP7的結(jié)合力，發(fā)現(xiàn)L16和D’20的與MMP7的結(jié)合能力較強，且在不同的MMP蛋白酶中對MMP7的親和力最強。于是，作者又接著檢測了L16和D’20對細胞遷移能力的抑制，發(fā)現(xiàn)D’20可以抑制細胞的遷移，IC50為1 mM。綜上所述，作者開發(fā)了一個鏡像隨機非標準肽展示技術(shù)，篩選得到了MMP7的高穩(wěn)定性和選擇性的大環(huán)肽抑制劑。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202414256
文章引用：https://doi.org/10.1002/anie.202414256
