長(zhǎng)期以來，烯烴合成中碳-碳雙鍵的 Z 和 E 構(gòu)型的精確控制一直是合成化學(xué)中的一項(xiàng)基本挑戰(zhàn)，當(dāng)同時(shí)努力實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性[(Z,R)(Z,S),(E,R),(E,S)]時(shí)，這一點(diǎn)更加明顯。此外，對(duì)映體純非天然α-氨基酸在有機(jī)和藥物化學(xué)中備受追捧。
在此，上海交通大學(xué)張萬斌教授和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所麻生明院士等人報(bào)道了一種配體控制的帶有三取代烯烴部分的非天然α-季元氨基酸的立體發(fā)散合成，產(chǎn)量高，具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性和 Z/E 選擇性。這一成功是通過鈀/銅共催化的現(xiàn)成的芳基碘化物、等位烯和鋁二胺酯的三組分組裝，通過簡(jiǎn)單地調(diào)整鈀和銅催化劑的手性配體來實(shí)現(xiàn)的。
相關(guān)文章以“Stereodivergent access to non-natural a-amino acids via enantio- and Z/E-selective catalysis”為題發(fā)表在Science上。
20種蛋白質(zhì)原性氨基酸為生命的起源和進(jìn)化奠定了基礎(chǔ)。因此，光學(xué)活性非天然a-氨基酸的研究在氨基酸在生命科學(xué)、藥物開發(fā)、蛋白質(zhì)工程和生物材料研究中的關(guān)鍵作用的研究中有許多應(yīng)用。在這一領(lǐng)域，將潛在的（生物）正交活性烯烴官能團(tuán)整合到a-氨基酸中，不僅豐富了它們的生物學(xué)特性，而且建立了一個(gè)通用的平臺(tái)，使多種轉(zhuǎn)化能夠產(chǎn)生結(jié)構(gòu)多樣的非天然a-氨基酸（圖1a）。眾所周知，具有不同立體化學(xué)性質(zhì)的分子（Z、E、R和S）表現(xiàn)出明顯不同的生物活性。因此，開發(fā)一種高效的、通用的催化策略來合成含有立體定義烯烴的手性非天然氨基酸[(Z,R)(Z,S),(E,R),(E,S)]。在不對(duì)稱催化中，手性配體已被廣泛應(yīng)用于創(chuàng)建不同類型的手性實(shí)體。然而，實(shí)現(xiàn)對(duì)中心手性和C=C鍵構(gòu)型的完全立體控制仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
長(zhǎng)期以來，由于熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)問題，精確控制C=C鍵的Z和E構(gòu)型一直是有機(jī)化學(xué)中一個(gè)持續(xù)的挑戰(zhàn)。在現(xiàn)有的有限的方法中，涉及對(duì)烯丙基金屬中間體的化學(xué)方法原則上可以為選擇性制備具有手性中心的Z-或E-烯烴化合物提供一個(gè)直接和優(yōu)雅的策略（圖1B）。所得到的烯烴的構(gòu)型主要由同步或反烯丙基金屬中間體的選擇性形成，以及前手性親核試劑選擇性捕獲這些中間體決定。對(duì)于1-單取代的對(duì)烯丙基金屬中間體，中間體的相對(duì)熱力學(xué)穩(wěn)定性有助于同步-對(duì)烯丙基金屬中間體的優(yōu)勢(shì)，而手性E-二取代烯烴化合物[(E,R),(E,S)]是主要產(chǎn)物（圖1B）。
然而，由于不利的R/[TM/L*]菌株，捕獲熱力學(xué)不穩(wěn)定的反 π-烯丙基金屬中間體與前手側(cè)親核試劑以生成手性 Z-二取代烯烴化合物[(Z,R),(Z,S)]提出了巨大的挑戰(zhàn)，并且該領(lǐng)域的進(jìn)展一直滯后（圖 1B，右）。相比之下，對(duì)于1,2-二取代的π-烯丙基-金屬中間體，R/[TM/L*] 應(yīng)變和1,2-空間排斥分別存在于反合成中間體中（圖1C）。因此，反 π 烯丙基金屬和合成烯丙基金屬中間體通常在能量上接近，這為待形成的三取代烯烴中 Z 或 E 選擇性的控制增加了額外的復(fù)雜性。迄今為止，通過選擇性形成和捕獲反或同π烯丙基金屬中間體來不同合成 Z-烯烴和 E-烯烴仍然是一個(gè)難以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。
烯類物質(zhì)因其累積的二烯系統(tǒng)而表現(xiàn)出獨(dú)特的性質(zhì)和反應(yīng)性。在這方面，鈀催化的烯與芳基碘化物的碳鈀化過程代表了生成1,2-二取代的合成或反 π-烯丙基-鈀中間體的直接方法，盡管對(duì)其分布和反應(yīng)性的控制有限。基于在烯丙烯化學(xué)和雙金屬催化方面的努力，作者設(shè)想了通過使用兩種手性催化劑可以全面調(diào)節(jié)同π和反 -烯丙基-鈀中間體的熱力學(xué)穩(wěn)定性及其對(duì)前手性親核試劑的反應(yīng)性，從而報(bào)道了一種 Pd/Cu 協(xié)同催化系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠通過與芳基碘、簡(jiǎn)單烯烴和α-氨基酸衍生的醛酸酯的三組分組裝，立體發(fā)散合成帶有 Z-和 E-三取代烯烴部分的對(duì)映體純非天然α-季氨基酸。兩種手性催化劑可以對(duì)C=C鍵和手性中心的構(gòu)型進(jìn)行全面的立體控制。這種模塊化催化方案允許從同一組現(xiàn)成的起始材料和明智的配體組合中，以高產(chǎn)率獲得帶有三取代烯烴部分的非天然α-季元氨基酸的所有四種立體異構(gòu)體，具有出色的對(duì)映選擇性和 Z/E 選擇性。
圖1：非天然手性α-季銨鹽氨基酸，帶有三取代烯烴和對(duì)映選擇性和 Z/E 選擇性的催化控制。
圖2：芳基碘化物的底物范圍。
圖3：烯和醛二胺酯的底物范圍。
圖4：所有四種立體異構(gòu)體的完全立體發(fā)散合成、放大實(shí)驗(yàn)和合成應(yīng)用。
圖5：機(jī)理研究。
Panpan Li, En Zheng, Guanlin Li, Yicong Luo, Xiaohong Huo, Shengming Ma*, Wanbin Zhang *,?Stereodivergent access to non-natural a-amino acids via enantio- and Z/E-selective catalysis, Science, https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4936
