光誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基的Ⅰ型光動(dòng)力療法（PDT）被認(rèn)為是治療乏氧腫瘤的有效方式。其過(guò)程涉及光敏劑與氧氣發(fā)生電子轉(zhuǎn)移生成氧自由基（O2?? 和 ?OH）或者光引發(fā)劑與生物分子發(fā)生抽氫反應(yīng)生成烷基自由基。氧自由基的生成以氧氣為底物，因此無(wú)法徹底克服乏氧的局限性，而抽氫反應(yīng)僅發(fā)生在光引發(fā)劑和H供體之間，不需要氧氣的參與。此外，光引發(fā)劑在抽氫反應(yīng)發(fā)生后會(huì)轉(zhuǎn)化為不具有光敏活性的產(chǎn)物，避免了光毒性殘留的問(wèn)題。因此，基于抽氫反應(yīng)的光引發(fā)劑在乏氧腫瘤治療方面更加具有潛力。然而，由于缺乏具有指導(dǎo)性的設(shè)計(jì)策略，適用于生物體的長(zhǎng)波長(zhǎng)水溶性光引發(fā)劑鮮有報(bào)道。
近日，大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的杜健軍教授和樊江莉教授以經(jīng)典的近紅外花菁染料為母體，通過(guò)在甲川鏈的中位引入芳酮結(jié)構(gòu)成功開(kāi)發(fā)了紅光觸發(fā)的抽氫型光引發(fā)劑ACy-R用于乏氧腫瘤治療。ACy-R可以在630 nm紅光的激發(fā)下，在水溶液中與胸腺嘧啶、不飽和脂質(zhì)等多種生物分子發(fā)生紅光誘導(dǎo)的奪氫反應(yīng)生成烷基自由基，其本身會(huì)漂白為碎片分子。量子化學(xué)計(jì)算表明，羰基氧原子上的孤對(duì)電子在光子激發(fā)過(guò)程的貢獻(xiàn)率是促進(jìn)染料系間竄越和提升奪氫能力的關(guān)鍵，而修飾拉電子基團(tuán)（如ACy-5F）可以進(jìn)一步提升抽氫反應(yīng)效率。 隨后，ACy-5F被用于乏氧腫瘤治療的研究中。它能被腫瘤細(xì)胞快速攝取并富集于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)部位，經(jīng)630 nm的紅光照射后可與細(xì)胞內(nèi)發(fā)生抽氫反應(yīng)并生成烷基自由基。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，ACy-5F可造成缺氧腫瘤細(xì)胞DNA損傷、脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，并成功誘導(dǎo)了乏氧腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死性凋亡和鐵死亡。ACy-5F通過(guò)脂質(zhì)體納米顆粒輸送成功地促進(jìn)了活體小鼠腫瘤的成像和光動(dòng)力治療，并且在治療后快速漂白。 綜上，本工作報(bào)道了首例通過(guò)紅光誘導(dǎo)奪氫反應(yīng)治療乏氧腫瘤的光引發(fā)劑，不僅為腫瘤治療領(lǐng)域提供了重要的分子工具，而且為多功能光敏劑和光引發(fā)劑的開(kāi)發(fā)提供了一種有前途的策略。 論文信息 Red-Light Triggered H-Abstraction Photoinitiators for the Efficient Oxygen-Independent Therapy of Hypoxic Tumors Fuping Han, Xiao Zhou, Zhaolong Wang, Lihan Cai, Han Zhang, Tiancong Shi, Zhenyu Zhang, Yang Lu, Kaifeng Wu, Saran Long, Wen Sun, Jianjun Du, Jiangli Fan, Xiaojun Peng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202408769
