氟烷氧基團(tuán)具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，包括吸電子效應(yīng)和顯著的親脂性，這在新型藥物開發(fā)中具有潛在的價(jià)值。另外， 3-取代喹喔啉-2(1H)-酮作為一種重要的生物活性骨架，3-氟烷氧基喹喔啉-2(1H)-酮的合成也極大地受到人們的關(guān)注。盡管一些合成3-氟烷氧基喹喔啉-2(1H)-酮的方法已經(jīng)被開發(fā)，但是反應(yīng)要么需要有毒的金屬鹽和過量的化學(xué)氧化劑，要么方法局限于只適用一級氟烷基醇化合物。因此，開發(fā)一種無金屬參與且能有效兼容多種類型氟烷基醇的合成方法仍然是至關(guān)重要的。 有機(jī)電化學(xué)合成作為一種溫和、高效、環(huán)保和可持續(xù)的化學(xué)轉(zhuǎn)化方法，已經(jīng)被應(yīng)用于喹喔啉-2(1H)-酮的C(3)–H官能化中。然而，喹喔啉-2(1H)-酮的直接C(3)–氟烷氧基化仍然具有挑戰(zhàn)性，目前還沒有被報(bào)道的例子。 近日，西華師范大學(xué)的張正兵和敬林海團(tuán)隊(duì)利用無金屬參與的電氧化策略實(shí)現(xiàn)了第一例能兼容一級和二級氟烷基醇的喹喔啉-2(1H)-酮C(3)–氟烷氧基化反應(yīng)，合成了一類新型的3-氟烷氧基喹喔啉-2(1H)-酮化合物。 反應(yīng)以碳棒作陽極，泡沫鎳作陰極，叔丁醇鉀作堿，奎寧環(huán)作氫轉(zhuǎn)移試劑，N-甲基吡咯烷基酮作溶劑，在非分離型電解池中恒壓進(jìn)行。反應(yīng)具有較好的底物適用范圍，能兼容含吸電子、供電子、鹵素等基團(tuán)的喹喔啉-2(1H)-酮，得到中等至良好收率的產(chǎn)物（29-94%）。同時(shí)，反應(yīng)也能兼容含各種取代基的α-芳基三氟乙醇等二級醇和含氟取代基的一級醇。另外，該方法也具有較好的實(shí)用性，反應(yīng)放大到1 mmol規(guī)模能得到85%分離收率。此外，產(chǎn)物12通過一步SNAr反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為組胺-4受體拮抗劑30。同時(shí)，產(chǎn)物3通過簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)化可轉(zhuǎn)化為各種雜芳基氟烷氧基醚化合物?？刂茖?shí)驗(yàn)、自由基捕獲實(shí)驗(yàn)和循環(huán)伏安分析等機(jī)理研究表明了該反應(yīng)可能同時(shí)存在的兩種途徑。一種途徑是喹喔啉-2(1H)-酮底物首先在陽極氧化或者被奎寧環(huán)在陽極氧化后得到的陽離子自由基氧化，隨后被氟烷氧基鹽親核加成后再次在陽極氧化并被堿中和得到產(chǎn)物；另一種途徑是氟烷基醇被奎寧環(huán)的陽離子自由基氧化產(chǎn)生氟烷氧自由基并對喹喔啉-2(1H)-酮進(jìn)行自由基加成，隨后進(jìn)一步在陽極氧化后被堿中和得到產(chǎn)物。
綜上所述，張正兵和敬林海團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種無需金屬和化學(xué)氧化劑參與的電驅(qū)動(dòng)喹喔啉-2(1H)-酮C3–氟烷氧基化反應(yīng)，與以往報(bào)道的方法不同，該方法能同時(shí)兼容一級和二級氟烷基醇，合成了一類新型的3-氟烷氧基喹喔啉-2（1H）-酮衍生物，反應(yīng)條件溫和，具有較好的底物普適性和官能團(tuán)兼容性。 論文信息 Asymmetric Synthesis of Seven-Membered Lactams: Recent Advances and Future Perspectives Yuan-Yuan Liu, Lu Chen, Ting Wang, Guoqin Wang, Minmin Zhang, Linhai Jing, Pan Han, Zheng-Bing Zhang European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202400687
