近年來，"體內(nèi)自組裝"策略在藥物遞送、生物醫(yī)藥和組織再生工程等方面引起廣泛關(guān)注。然而，大多數(shù)基于非共價鍵相互作用的自組裝體系在復(fù)雜的生理環(huán)境中往往難以保持穩(wěn)定。人體內(nèi)的各種酶、pH值變化等因素都可能干擾自組裝過程，導(dǎo)致組裝體結(jié)構(gòu)解體從而喪失預(yù)期的生物功能。因此，如何提高自組裝體在體內(nèi)環(huán)境中的穩(wěn)定性，成為當(dāng)前研究的關(guān)鍵問題。近日，國家納米科學(xué)中心王浩研究員、喬增瑩研究員在腫瘤線粒體原位構(gòu)建共價納米纖維網(wǎng)絡(luò)方面取得重要進(jìn)展。他們開發(fā)了一種多肽偶聯(lián)誘導(dǎo)組裝（CIA）策略，在腫瘤細(xì)胞的線粒體上原位構(gòu)建多肽納米網(wǎng)絡(luò)用于增強(qiáng)聲動力療法（SDT）的治療（示意圖1）。卟啉-多肽連接體（PPC，TCPP-GGDFDF DYCGDKDRDK，P1）由三個模塊組成：線粒體靶向和內(nèi)源性氧化響應(yīng)模塊（CGDKDRDK）、自組裝模塊（FFY）和聲敏劑卟啉（TCPP）。在線粒體氧化環(huán)境中，P1半胱氨酸的巰基氧化偶聯(lián)形成二聚體誘導(dǎo)交聯(lián)納米網(wǎng)絡(luò)的有序堆積，這種交聯(lián)納米纖維網(wǎng)絡(luò)顯著增加了與線粒體的結(jié)合位點，從而促進(jìn)多價相互作用，最終實現(xiàn)對線粒體的緊密包裹（圖1）。與傳統(tǒng)納米顆粒相比，多肽納米網(wǎng)絡(luò)為超聲（US）敏化劑提供了更穩(wěn)定的接觸界面，納米網(wǎng)絡(luò)中的卟啉分子產(chǎn)生大量活性氧（ROS）作用于鄰近的線粒體膜，在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出比納米顆粒高約2倍的抗腫瘤活性（圖2）。
示意圖1. 偶聯(lián)誘導(dǎo)組裝（CIA）策略在腫瘤細(xì)胞線粒體原位構(gòu)建人工外殼的示意圖。 圖1. P1和P2在溶液中氧化響應(yīng)自組裝行為的調(diào)控。 在體外實驗方面，通過模擬線粒體氧化環(huán)境，實現(xiàn)了巰基偶聯(lián)誘導(dǎo)納米網(wǎng)絡(luò)的形成，進(jìn)一步驗證了CIA策略的有效性。 圖2. CIA策略在線粒體表面構(gòu)建多肽納米網(wǎng)絡(luò)用于體內(nèi)增強(qiáng)聲動力治療。 此外，活體實驗結(jié)果揭示了P1線粒體原位氧化偶聯(lián)多位點結(jié)合的優(yōu)勢，有效抑制了腫瘤的生長。 綜上所述，CIA策略通過在線粒體表面形成人工模擬外殼，實現(xiàn)了對線粒體的精準(zhǔn)定位，顯著增強(qiáng)了聲動力治療的效果從而達(dá)到抗腫瘤療效。利用CIA策略在線粒體原位構(gòu)建的人工外殼，在納米藥物和成像劑的開發(fā)中展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景和獨(dú)特優(yōu)勢。 論文信息 A Coupling-Induced Assembly Strategy for Constructing Artificial Shell on Mitochondria in Living Cells Ben-Li Song, Jia-Qi Wang, Guang-Xu Zhang, Ning-Bo Yi, Ying-Jin Zhang, Lei Zhou, Ying-Hua Guan, Xue-Hao Zhang, Wen-Fu Zheng, Prof. Zeng-Ying Qiao, Prof. Hao Wang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202411725
