近年來(lái)，隨著人們對(duì)藥物安全性和環(huán)境保護(hù)的日益重視，開發(fā)綠色高效的藥物合成方法成為研究熱點(diǎn)。吡啶結(jié)構(gòu)是醫(yī)藥領(lǐng)域常見的一種“分子骨架”，在許多藥物分子中都扮演著關(guān)鍵角色。高效合成吡啶的方法對(duì)藥物研發(fā)至關(guān)重要。然而，傳統(tǒng)金屬催化方法常存在金屬殘留、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)，亟需開發(fā)簡(jiǎn)易高效的無(wú)金屬合成新策略。 陳以昀課題組長(zhǎng)期致力于開發(fā)有機(jī)高價(jià)碘試劑的光化學(xué)新反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了一系列傳統(tǒng)上難以實(shí)現(xiàn)的成鍵或斷鍵反應(yīng)，展現(xiàn)出高價(jià)碘試劑在合成化學(xué)中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本研究基于課題組前期在高價(jià)碘試劑光化學(xué)反應(yīng)方面的研究積累，巧妙利用高價(jià)碘試劑促進(jìn)6-endo自由基環(huán)加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了無(wú)金屬條件下高效合成吡啶的新方法。 環(huán)丙基胺是一種常見的有機(jī)化合物，可用于合成多種含氮化合物。近年來(lái)，通過(guò)自由基開環(huán)加成將炔烴或烯烴插入環(huán)丙基胺，可以成功合成多種環(huán)戊胺 (圖 1a)。然而，將烯基自由基加成到亞胺的氮端以合成吡啶尚未見報(bào)道。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所陳以昀課題組與薛小松課題組合作，利用高價(jià)碘試劑驅(qū)動(dòng)6-endo自由基加成，實(shí)現(xiàn)了無(wú)金屬條件下吡啶的高效合成 (圖 1b)。該方法與多種末端和取代炔烴兼容，可生成57種結(jié)構(gòu)多樣的吡啶衍生物 (圖 1c)。 自由基捕獲實(shí)驗(yàn)證明了亞胺遠(yuǎn)端烷基自由基的生成 (圖 2a)。氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明實(shí)驗(yàn)過(guò)程中生成的烷基自由基和烯基自由基未經(jīng)過(guò)異構(gòu)化，而是直接發(fā)生自由基加成、環(huán)化和芳構(gòu)化 (圖 2b)。密度泛函理論 (DFT) 計(jì)算表明高價(jià)碘對(duì)烯基自由基的6-endo環(huán)化起到了至關(guān)重要的作用（圖 2c）。高價(jià)碘的活化有效增加了亞胺碳上的親電性，使得親電的烯基自由基能夠更好的加成在亞胺的氮原子上。 該方法具有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，包括反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、官能團(tuán)兼容性好。此外，該反應(yīng)易于放大，適用于復(fù)雜分子的后期功能化修飾。這項(xiàng)工作不僅為無(wú)金屬吡啶合成提供了一種新方法，而且為開發(fā)具有多種醫(yī)藥化學(xué)和材料科學(xué)應(yīng)用的功能化吡啶開辟了新途徑。
圖1 高價(jià)碘促進(jìn) 6-endo 自由基加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)無(wú)金屬條件吡啶合成 圖2 高價(jià)碘促進(jìn) 6-endo 自由基加成計(jì)算研究和可能機(jī)理的提出 論文信息 Radical 6-Endo Addition Enables Pyridine Synthesis under Metal-Free Conditions Xiaojuan Dong, Yingbo Shao, Zhengyi Liu, Xia Huang, Xiao-Song Xue, Yiyun Chen Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202410297
