脂化修飾通過將強(qiáng)疏水性的脂質(zhì)分子共價連接到蛋白質(zhì)的特定位點上，從而重塑蛋白質(zhì)與膜，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用。在所有與膜相關(guān)的生物學(xué)過程中, 蛋白質(zhì)脂化修飾幾乎都發(fā)揮著重要作用。雖然細(xì)胞中有上千種蛋白質(zhì)存在脂化修飾，但由于脂化修飾的高度可變、可逆以及與其它翻譯后修飾串?dāng)_的特點，大多數(shù)蛋白質(zhì)上脂化修飾的功能仍不明確。同時，脂化修飾的多肽或蛋白質(zhì)藥物通過結(jié)合血清白蛋白，顯著延長了藥物的血清半衰期。脂化修飾是經(jīng)臨床證實的長效藥物的重要開發(fā)策略，已被成功地應(yīng)用于多個重磅上市藥物的開發(fā)，如索馬魯肽和替爾泊肽。因此，對蛋白質(zhì)脂化修飾合成生物學(xué)的探索，既有助于研究脂化修飾的分子機(jī)制和生物學(xué)功能，又能夠為新型脂化修飾藥物的設(shè)計和制造提供策略。
圖1、蛋白質(zhì)脂化修飾合成生物學(xué)研究的總結(jié)示意圖。
近日，浙江大學(xué)林世賢研究員與華中農(nóng)業(yè)大學(xué)張帥研究員受邀在Chemical Reviews雜志上發(fā)表了題為“The Biosynthesis and Applications of Protein Lipidation”的綜述論文，該論文總結(jié)了蛋白質(zhì)脂化修飾生物合成的進(jìn)展及其在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用。
在這篇論文中，作者首先介紹了哺乳動物細(xì)胞蛋白質(zhì)脂化修飾的酶合成路徑，總結(jié)了天然脂化修飾的類型和機(jī)制。隨后，綜述了工程改造天然修飾酶和底物的蛋白質(zhì)脂化生物合成策略，及這些策略在機(jī)制研究中的應(yīng)用。同時，該綜述介紹了由脂質(zhì)轉(zhuǎn)移酶和連接酶介導(dǎo)的，位點特異性脂化修飾蛋白質(zhì)的體外生物合成策略及其應(yīng)用。此外，論文回顧了大腸桿菌和哺乳動物細(xì)胞中實現(xiàn)位點特異性脂化生物合成的策略，總結(jié)了這些策略在脂化修飾的生物功能和藥物開發(fā)方面的關(guān)鍵應(yīng)用。論文還評述了利用小分子探針在活細(xì)胞中調(diào)控蛋白質(zhì)脂化生物合成過程的方法。最后，該綜述還探討了蛋白質(zhì)脂化修飾合成生物學(xué)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)和未來的發(fā)展方向。
該研究受國家自然科學(xué)基金委，科技部，經(jīng)血管植入器械全國重點實驗室開發(fā)課題等項目的資助。據(jù)悉，浙江大學(xué)的丁文龍博士、顧佳鈺、徐文元博士、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)的吳婧、黃意雯是論文的共同第一作者，林世賢研究員和張帥研究員是本文的共同通訊作者。
Chemical Reviews由美國化學(xué)學(xué)會于1924年創(chuàng)刊并發(fā)行至今，該期刊通過發(fā)表包含生物化學(xué)在內(nèi)的化學(xué)領(lǐng)域中前沿研究的全面、權(quán)威、批判性和可讀性的評論和分析，為研究人員提供高質(zhì)量綜合性參考資料。Chemical Reviews還定期出版主題專刊，聚焦于某一特定的新興研究領(lǐng)域或交叉學(xué)科。該論文收錄于近期出版的“合成生物學(xué)”主題?？?。
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.4c00419 （點擊文末「閱讀原文」，直達(dá)鏈接）
林世賢實驗室聚焦于中心法則的翻譯過程，整合交叉學(xué)科的研究手段，探索tRNA和蛋白質(zhì)修飾的生物學(xué)功能和工程改造，并致力于開發(fā)新型生物醫(yī)藥，用于重大疾病和罕見遺傳病的診療。歡迎感興趣的博士后和研究生聯(lián)系并申請加入。實驗室鏈接：
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