在蛋白質(zhì)中引入硫氟交換（SuFEx）和磷氟交換（PFEx）等化學(xué)反應(yīng)對于蛋白質(zhì)研究和應(yīng)用具有重大意義。這些具有生物特異性的化學(xué)反應(yīng)能夠在蛋白質(zhì)之間以及蛋白質(zhì)與其他生物分子（如RNA或多糖）之間精確構(gòu)建共價連接。生物大分子間構(gòu)建的這種強大、穩(wěn)定且不可逆共價連接，能夠改變蛋白質(zhì)的特性、揭示先前難以研究的生物分子間相互作用，并促進強效共價蛋白質(zhì)療法的發(fā)展。這些應(yīng)用的有效性很大程度上依賴于快速的反應(yīng)速率。然而目前蛋白質(zhì)之間的SuFEx和PFEx反應(yīng)效率仍不理想。使用催化劑能加速小分子中的SuFEx和PFEx反應(yīng)，但其在蛋白質(zhì)環(huán)境中的作用尚未得到研究，并且大多數(shù)催化劑與生物大分子并不兼容。因此，迫切需要一種普遍且生物相容的方法來增強蛋白質(zhì)之間的SuFEx和PFEx反應(yīng)速率。
近日，加州大學(xué)舊金山分校的王磊（Lei Wang）課題組開發(fā)了一種通用且生物相容的方法，發(fā)現(xiàn)在生物潛活氨基酸（Latent Bioreactive Uaa）附近策略性地引入精氨酸（Arg）突變，能夠顯著加速蛋白質(zhì)界面上的SuFEx和PFEx反應(yīng)速率。這種加速方法廣泛適用于所有靶殘基、各種SuFEx反應(yīng)Uaa和不同的蛋白質(zhì)系統(tǒng)，結(jié)合親和力范圍從微摩爾級到納摩爾級，且該加速效果在體外和細胞表面上均有效。相較于已顯著提高SuFEx反應(yīng)速率的生物潛活氨基酸FFY，Arg突變表現(xiàn)出更優(yōu)越的加速能力。這一策略同樣在增強最近開發(fā)的前沿點擊化學(xué)PFEx反應(yīng)速率方面也具有顯著效果。這項策略的亮點在于，即使在通常阻礙SuFEx反應(yīng)的酸性pH條件下，它仍能顯著提升反應(yīng)速率，為開發(fā)基于SuFEx化學(xué)的癌癥共價蛋白質(zhì)療法開辟了新路徑。此外，研究者開發(fā)出了首個共價NK細胞結(jié)合劑（Covalent NK cell engager），具有共價結(jié)合能力的NK細胞結(jié)合劑在采用Arg加速策略后NK細胞的活化能力得到了顯著增加。這項研究不僅為SuFEx和PFEx反應(yīng)提供了機制性見解，還為利用這些強大的化學(xué)反應(yīng)推動生物研究和開發(fā)生物治療應(yīng)用提供了一種實用且生物相容的策略。 論文信息 Arginine Accelerates Sulfur Fluoride Exchange and Phosphorus Fluoride Exchange Reactions between Proteins Li Cao, Bingchen Yu, Paul C. Klauser, Pan Zhang, Shanshan Li, Lei Wang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202412843
