過(guò)渡金屬催化1,3-二烯與各種親核試劑的不對(duì)稱(chēng)氫官能化是構(gòu)建手性烯丙基化合物重要的方法，主要可通過(guò)兩種反應(yīng)機(jī)制實(shí)現(xiàn)氫金屬化（圖1a）：(1) 金屬-氫物種與1,3-二烯的遷移插入；(2) 配體-配體氫轉(zhuǎn)移過(guò)程 (LLHT)。值得注意的是，相關(guān)反應(yīng)主要局限于電中性的1,3-二烯底物，而缺電1,3-二烯因電子云密度較低，不易發(fā)生氫金屬化，且形成的π-烯丙基金屬中間體也不穩(wěn)定，導(dǎo)致后續(xù)官能團(tuán)化更具挑戰(zhàn)（圖1b）。因此，亟待發(fā)展新的催化策略來(lái)實(shí)現(xiàn)這類(lèi)挑戰(zhàn)底物的不對(duì)稱(chēng)氫官能團(tuán)化。 近日，四川大學(xué)華西藥學(xué)院陳應(yīng)春、杜瑋團(tuán)隊(duì)和第三軍醫(yī)大學(xué)藥化教研室歐陽(yáng)勤基于團(tuán)隊(duì)發(fā)展的π-Lewis堿催化策略提高缺電體系的電子云密度，結(jié)合Br?nsted酸協(xié)同催化體系，通過(guò)新的質(zhì)子化策略實(shí)現(xiàn)了缺電二烯腙的分子內(nèi)氫氨化反應(yīng)（圖1d）。
圖1. 過(guò)渡金屬催化的多種二烯底物的不對(duì)稱(chēng)官能化反應(yīng)。 作者設(shè)計(jì)了2,4-二烯基腙1，在零價(jià)鈀/Br?nsted酸協(xié)同催化下可高效高立體選擇性地構(gòu)建二氫吡唑骨架。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對(duì)底物的適用范圍進(jìn)行了考察：具有不同官能團(tuán)取代的2,4-二烯基腙，羥基、酯基、鹵素等官能團(tuán)都能良好兼容，以良好至優(yōu)異的對(duì)映選擇性獲得多樣的手性二氫吡唑產(chǎn)物2，但采用非2,4-二烯腙底物構(gòu)建其它的環(huán)狀產(chǎn)物未能成功（圖2）。 圖2. 2,4-二烯基腙1的不對(duì)稱(chēng)氫官能團(tuán)化反應(yīng)的底物擴(kuò)展 該策略同樣適用于2,4-二烯基肟9的不對(duì)稱(chēng)氫醚化反應(yīng)，快速構(gòu)建了結(jié)構(gòu)豐富的手性二氫異噁唑產(chǎn)物10（圖3）。 圖3. 2,4-二烯基肟9的不對(duì)稱(chēng)氫官能團(tuán)化反應(yīng)的底物擴(kuò)展 機(jī)理研究表明：1) 反應(yīng)中鈀和酸性添加劑都是不可或缺的; 2) 多共軛的2,4-二烯基腙結(jié)構(gòu)對(duì)Pd0插烯活化模式也是必要的。氘代實(shí)驗(yàn)表明，在π-Lewis堿和Br?nsted酸協(xié)同催化下的質(zhì)子化專(zhuān)一選擇性發(fā)生在腙1a的α位，且該過(guò)程是可逆的。DFT計(jì)算表明，π-Lewis堿活化的質(zhì)子化途徑在能量上優(yōu)于Pd-H物種的遷移插入及LLHT歷程，并且烯丙基氨化是決速和立體構(gòu)型決定步驟（圖4）。 圖4. 鈀催化2,4-二烯基腙1a分子內(nèi)氫官能團(tuán)化反應(yīng)的能量分布 總之，本工作報(bào)道了手性Pd0絡(luò)合物和Br?nsted酸協(xié)同催化2,4-二烯基腙和肟經(jīng)歷質(zhì)子化/烯丙基取代途徑的不對(duì)稱(chēng)氫環(huán)化反應(yīng)。該策略進(jìn)一步拓展了鈀催化二烯底物的不對(duì)稱(chēng)氫官能團(tuán)化反應(yīng)，構(gòu)建了官能團(tuán)豐富的手性雜環(huán)產(chǎn)物。 論文信息 Palladium(0) and Br?nsted Acid Co-Catalyzed Enantioselective Hydro-Cyclization of 2,4-Dienyl Hydrazones and Oximes Yu-Fan Li, Wu-Tao Gui, Fu Pi, Zhi Chen, Dr. Lei Zhu, Prof.?Dr. Qin Ouyang, Prof.?Dr. Wei Du, Prof.?Dr. Ying-Chun Chen Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202407682
