過渡金屬催化1,3-二烯與各種親核試劑的不對稱氫官能化是構建手性烯丙基化合物重要的方法，主要可通過兩種反應機制實現(xiàn)氫金屬化（圖1a）：(1) 金屬-氫物種與1,3-二烯的遷移插入；(2) 配體-配體氫轉移過程 (LLHT)。值得注意的是，相關反應主要局限于電中性的1,3-二烯底物，而缺電1,3-二烯因電子云密度較低，不易發(fā)生氫金屬化，且形成的π-烯丙基金屬中間體也不穩(wěn)定，導致后續(xù)官能團化更具挑戰(zhàn)（圖1b）。因此，亟待發(fā)展新的催化策略來實現(xiàn)這類挑戰(zhàn)底物的不對稱氫官能團化。 近日，四川大學華西藥學院陳應春、杜瑋團隊和第三軍醫(yī)大學藥化教研室歐陽勤基于團隊發(fā)展的π-Lewis堿催化策略提高缺電體系的電子云密度，結合Br?nsted酸協(xié)同催化體系，通過新的質子化策略實現(xiàn)了缺電二烯腙的分子內氫氨化反應（圖1d）。
圖1. 過渡金屬催化的多種二烯底物的不對稱官能化反應。 作者設計了2,4-二烯基腙1，在零價鈀/Br?nsted酸協(xié)同催化下可高效高立體選擇性地構建二氫吡唑骨架。在最優(yōu)反應條件下，作者對底物的適用范圍進行了考察：具有不同官能團取代的2,4-二烯基腙，羥基、酯基、鹵素等官能團都能良好兼容，以良好至優(yōu)異的對映選擇性獲得多樣的手性二氫吡唑產物2，但采用非2,4-二烯腙底物構建其它的環(huán)狀產物未能成功（圖2）。 圖2. 2,4-二烯基腙1的不對稱氫官能團化反應的底物擴展 該策略同樣適用于2,4-二烯基肟9的不對稱氫醚化反應，快速構建了結構豐富的手性二氫異噁唑產物10（圖3）。 圖3. 2,4-二烯基肟9的不對稱氫官能團化反應的底物擴展 機理研究表明：1) 反應中鈀和酸性添加劑都是不可或缺的; 2) 多共軛的2,4-二烯基腙結構對Pd0插烯活化模式也是必要的。氘代實驗表明，在π-Lewis堿和Br?nsted酸協(xié)同催化下的質子化專一選擇性發(fā)生在腙1a的α位，且該過程是可逆的。DFT計算表明，π-Lewis堿活化的質子化途徑在能量上優(yōu)于Pd-H物種的遷移插入及LLHT歷程，并且烯丙基氨化是決速和立體構型決定步驟（圖4）。 圖4. 鈀催化2,4-二烯基腙1a分子內氫官能團化反應的能量分布 總之，本工作報道了手性Pd0絡合物和Br?nsted酸協(xié)同催化2,4-二烯基腙和肟經歷質子化/烯丙基取代途徑的不對稱氫環(huán)化反應。該策略進一步拓展了鈀催化二烯底物的不對稱氫官能團化反應，構建了官能團豐富的手性雜環(huán)產物。 論文信息 Palladium(0) and Br?nsted Acid Co-Catalyzed Enantioselective Hydro-Cyclization of 2,4-Dienyl Hydrazones and Oximes Yu-Fan Li, Wu-Tao Gui, Fu Pi, Zhi Chen, Dr. Lei Zhu, Prof.?Dr. Qin Ouyang, Prof.?Dr. Wei Du, Prof.?Dr. Ying-Chun Chen Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202407682
