摘要：作為山月桂烷二萜家族的標(biāo)志性成員，kalmanol包含一個復(fù)雜且高度氧化的5/5/8/5四環(huán)骨架，該骨架包含九個連續(xù)的立體中心，并展現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛活性和心臟毒性。我們成功地在22步內(nèi)以2.3%的產(chǎn)率完成了kalmanol的高效不對稱全合成。該合成方法的特點(diǎn)在于采用了Rh催化的[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)來構(gòu)建5/5/8三環(huán)骨架與精心設(shè)計(jì)的對5/5/8/5四環(huán)骨架的立體選擇性氧化。 山月桂烷二萜類化合物以其獨(dú)特的5/5/8/5四環(huán)骨架而著稱，且僅存在于杜鵑花科植物中。自1989年Clardy及其同事從Kalmia angustifolia L.中首次分離出kalmanol以來，迄今為止，僅有不到20種山月桂烷二萜類化合物被分離和鑒定。相比之下，同屬杜鵑花科植物中的木藜蘆二萜類化合物已有超過300種被分離和鑒定，且已有多種全合成方法得以實(shí)現(xiàn)。初步的生物活性研究表明，kalmanol在低劑量下表現(xiàn)出比嗎啡更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，同時kalmanol還展現(xiàn)出心臟毒性。然而，由于kalmanol在自然界中的稀缺性（僅占干重的1.2 × 10-3%），這極大地限制了其進(jìn)一步的活性研究。
圖1：kalmanol的核心骨架構(gòu)筑 在此，我們報告了一種通用且強(qiáng)大的方法，用于高效構(gòu)建山月桂烷二萜類化合物的5/5/8/5四環(huán)骨架，并實(shí)現(xiàn)了kalmanol的全合成。我們的合成從四環(huán)化合物3的制備開始（圖1）。在氯三甲基硅烷存在下，丁烯基溴化鎂對烯酮6的銅催化1,4-加成反應(yīng)提供了相應(yīng)的硅基烯醇醚，經(jīng)過過濾后直接用于與甲基鋰再生烯醇陰離子，隨后用Comins試劑進(jìn)行O-三氟甲基化反應(yīng)，以82%的收率得到7。環(huán)丙基溴化鎂與7的鐵催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)以91%的收率得到化合物5。在獲得5后，我們立即研究了Rh催化的[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)溶劑和反應(yīng)溫度對于獲得更高的收率至關(guān)重要。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，以67%的收率獲得了所需的三環(huán)化合物4，通過X射線晶體學(xué)確定其結(jié)構(gòu)。值得一提的是，Rh催化的[5+2+1]反應(yīng)可以放大到5克規(guī)模。 在成功建立了穩(wěn)定路線后，對4進(jìn)行烯丙基化，Tsuji-Wacker氧化，以89%的收率得到了化合物9。使用KOH在EtOH/THF中進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，能夠以77%的收率得到所需的四環(huán)化合物10，使用NaH和MeI對10進(jìn)行甲基化，以92%的收率得到化合物3，從而實(shí)現(xiàn)了山月桂烷二萜類化合物完整5/5/8/5四環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)建。 圖2：kalmanol的全合成 對烯酮3的C5位進(jìn)行γ-羥基化得到了所需產(chǎn)物11，再通過用四丁基氟化銨對叔丁基二甲基硅基進(jìn)行脫保護(hù)而合理地生成二醇12。接下來，我們使用對硝基苯磺酸甲酯作為氧化劑對化合物12進(jìn)行了Mukaiyama水合反應(yīng)。令人欣慰的是，我們以63%的收率得到了單一異構(gòu)體的目標(biāo)三醇13。接下來，我們使用苯亞甲基縮醛對三醇13中的C16和C8位的1,3-二醇進(jìn)行了選擇性保護(hù)，并隨后消除了C5-OH，以一鍋法的方式以95%的收率得到了二烯化合物14。接著，對化合物14中的C5-C6雙鍵進(jìn)行了區(qū)域和立體選擇性的二羥基化反應(yīng)，得到了相應(yīng)的二醇，隨后用甲氧基甲基進(jìn)行保護(hù)，以85%的總收率得到了烯酮15。之后，我們使用叔丁醇鉀和氧氣對烯酮15的C10位進(jìn)行了γ-羥基化反應(yīng)，隨后用氯三乙基硅烷（TESCl）對生成的C10-羥基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，以一鍋法的方式以72%的收率得到了烯酮16。需要注意的是，該反應(yīng)的溶劑選擇至關(guān)重要，當(dāng)使用四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯時，收率較低。 接下來，我們用二異丁基氫化鋁對酮16進(jìn)行了還原反應(yīng)，隨后對相應(yīng)的醇進(jìn)行了甲氧基甲基保護(hù)，以95%的收率得到了烯烴17。然后，我們使用四丁基氟化銨去除了17中的三乙基硅烷保護(hù)基，接著用戴斯-馬丁氧化劑對得到的醇進(jìn)行了氧化反應(yīng)，并在DBU的作用下對C9構(gòu)型進(jìn)行了差向異構(gòu)化，以81%的總收率得到了烯酮18。計(jì)算表明，C9位構(gòu)型差向異構(gòu)化的驅(qū)動力可能是C7位和C10位之間跨環(huán)張力的釋放。隨后，我們用甲基氯化鈰處理烯酮18，以99%的收率得到了醇19，而使用其他甲基負(fù)離子試劑（如MeLi和MeMgBr）并未得到所需產(chǎn)物。接著，我們用氫氧化鈀碳和氫氣對化合物19進(jìn)行了還原反應(yīng)，并同時去除了苯亞甲基縮醛，以99%的收率得到了三醇20。最后，我們用四氧化釕氧化和氫氧化鉀水解脫除保護(hù)基，以高產(chǎn)率得到了kalmanol。值得注意的是，我們成功制備了超過300毫克的kalmanol，這充分展示了我們的合成路線的可擴(kuò)展性潛力。 得到大量kalmanol后，我們對其進(jìn)行了生物學(xué)評價。結(jié)果顯示，kalmanol對在CHO細(xì)胞中表達(dá)的人類NaV1.4通道具有抑制作用，在靜息狀態(tài)和半失活狀態(tài)下的半數(shù)最大抑制濃度分別為199.3 μM和19.6 μM，這表明kalmanol與NaV1.4通道的失活狀態(tài)具有高親和力，但與靜息狀態(tài)的通道結(jié)合較弱。此外，電生理數(shù)據(jù)顯示，在20 μM的kalmanol存在下，NaV1.4的電壓依賴性快速失活顯著向超極化電位方向移動了約17 mV。這些結(jié)果表明kalmanol可能是一種狀態(tài)依賴性的NaV1.4抑制劑，通過穩(wěn)定失活狀態(tài)來抑制通道。 綜上所述，我們從易得的maimone烯酮出發(fā)，在22步內(nèi)以2.3%的總產(chǎn)率完成了kalmanol的高效全合成。該合成的核心策略是采用了高效的分子內(nèi)Rh(I)催化的[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)來構(gòu)建5/5/8骨架。據(jù)我們所知，這是Rh催化的[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)首次被應(yīng)用于天然產(chǎn)物合成中構(gòu)建5/5/8全碳環(huán)系統(tǒng)。此外，我們還應(yīng)用了罕見的C3酮氧化接力反應(yīng)來構(gòu)建C5和C10的氧化態(tài)。最后，初步的生物學(xué)活性研究表明kalmanol對電壓門控鈉通道NaV1.4具有抑制作用。 論文信息 Total Synthesis of (+)-Kalmanol Tianhao Ma, Yiming Ma, Bo Li, Prof. Yanxing Jia Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202407215
