天津大學(xué)張淳課題組發(fā)展了一種可以實(shí)現(xiàn)高選擇性合成反式芳基烯烴的Boron-Wittig反應(yīng)，并證實(shí)該方法可用于合成白三烯B4拮抗劑LY223982前體。
圖1當(dāng)前Boron-Wittig反應(yīng)的研究背景 烯烴是一類重要的官能團(tuán)，在材料科學(xué)和藥物化學(xué)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（圖1a）。在合成路線設(shè)計(jì)中，烯烴常作為關(guān)鍵中間體實(shí)現(xiàn)合成目標(biāo)化合物（圖1b）。因此，開發(fā)高效的烯烴合成方法是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)重要目標(biāo)。目前，烯烴的合成方法包括炔烴的氫化和碳金屬化、鹵化物或醇的消除、烯烴復(fù)分解、偶聯(lián)反應(yīng)等（圖1b）。其中，Wittig反應(yīng)由于其原料易得，廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室合成（圖1c）。然而，Wittig反應(yīng)在直鏈烯烴的合成中順反選擇性控制不理想，限制了其在合成中的應(yīng)用。 隨著有機(jī)硼化學(xué)的不斷發(fā)展，利用硼化物高選擇性合成烯烴已經(jīng)成為重要策略之一（圖1d）?；谖墨I(xiàn)報(bào)道和本課題組在硼化學(xué)研究方面的工作積累，天津大學(xué)張淳課題組報(bào)道了一種新穎的Boron-Wittig反應(yīng)（圖1e）。該方法利用偕二硼烷和醛作為起始原料，在溫和的反應(yīng)條件下，借助分子內(nèi)B-O消除，成功以高E-式選擇性合成各種芳基烯烴。 圖2 反應(yīng)底物范圍 在建立最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)偕二硼烷的底物范圍進(jìn)行了考察（圖2）。結(jié)果顯示，增大R2基團(tuán)的尺寸不會(huì)影響反應(yīng)效果。此外，該反應(yīng)對(duì)各種官能團(tuán)具有良好的兼容性，包括氟、氯、醚、含氧雜環(huán)、直鏈和環(huán)狀烯烴以及硅烷在反應(yīng)中均能以優(yōu)異的E/Z比例生成相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。此外，作者對(duì)醛的底物范圍進(jìn)行考察的結(jié)果表明各種芳香醛均能以優(yōu)異的E/Z比例轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物。 圖3 放大量實(shí)驗(yàn)及衍生化應(yīng)用 進(jìn)一步合成應(yīng)用實(shí)驗(yàn)證實(shí)該反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)摩爾級(jí)放大量實(shí)驗(yàn)，能夠以51%的收率和96:4的E/Z比例獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物（圖3a）。該方法還能夠用于生物活性分子的后期修飾，并以優(yōu)異的選擇性生成目標(biāo)產(chǎn)物（圖3b）。更為重要的是，作者通過該方法還合成了白三烯B4拮抗劑LY223982前體（圖3c）。 圖4 控制實(shí)驗(yàn) 為了探究該反應(yīng)的機(jī)理，作者設(shè)計(jì)了多個(gè)控制實(shí)驗(yàn)。首先，同位素標(biāo)記結(jié)果表明氫原子來源于兩個(gè)底物（圖4a）。進(jìn)一步的研究表明，α-硼基碳負(fù)離子是該反應(yīng)的關(guān)鍵中間體（圖4b和4c）。動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)e(OTf)2促進(jìn)了反式中間體的生成（圖4d和4e）。 綜上所述，天津大學(xué)張淳課題組開發(fā)了一種高效合成反式芳基烯烴的方法。該反應(yīng)具有廣泛的底物普適性，能夠進(jìn)行多種后期轉(zhuǎn)化，并可用于合成白三烯B4拮抗劑LY223982前體。 論文信息 Highly Selective Boron-Wittig Reaction: A Practical Method to Synthesize Trans-Aryl Alkenes Qitao Guan, Fupan Ding, Chun Zhang Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202401801 
