類天然大環(huán)因其獨特的三維構象以及合適的剛性和柔性，在干預細胞通路、影響蛋白-蛋白相互作用等方面發(fā)揮著重要作用。為了豐富類天然大環(huán)的化學和生物空間，上海藥物研究所楊偉波團隊提出了仿生模塊化策略，該策略的核心理念是：保留活性天然片段，或發(fā)展新的方法學模仿天然片段，用簡單易得的手性氨基酸替換復雜的天然手性骨架。在這一策略的指導下，楊偉波課題組構建了結構不同的類天然大環(huán)庫，從中發(fā)現(xiàn)了具有多種不同活性的大環(huán)分子。 近日，在前期工作的基礎上，楊偉波研究員與上海交通大學的張健教授和浙江大學的徐曉軍教授合作，報道了一類類天然大環(huán)磺酰胺的設計、合成與其生物學活性研究。該研究利用仿生模塊化策略，將天然產物中常見的磺酰胺結構融入大環(huán)骨架中，設計了一類全新的大環(huán)磺酰胺化合物，并發(fā)展全新的惰性C(sp3)–H活化大環(huán)化方法，實現(xiàn)了這類分子的合成，同時初步解決了反應中的對映選擇性問題。值得注意的是，目前惰性C(sp3)–H活化大環(huán)化僅芳基化一種反應類型被報道，并且沒有控制反應的對映選擇性，因此該研究具有重要的創(chuàng)新意義。
圖1 類天然大環(huán)磺酰胺的設計與合成 作者以1a作為模板底物，對大環(huán)化反應的反應條件進行篩選。結果顯示，配體在反應的進行中發(fā)揮重要作用：使用喹啉類配體L4時可以以最優(yōu)的收率得到相應的螺環(huán)烷基化大環(huán)產物，替換為其他配體時反應產率顯著下降，而不加入配體時反應不發(fā)生。底物拓展表明該反應具有良好的普適性：不同取代基、不同環(huán)數(shù)的大環(huán)都能以較好的產率得到相應的大環(huán)產物，同時對于具有復雜結構的大環(huán)前體也可以兼容。進一步研究表明，通過對配體等條件的優(yōu)化，磺酰胺導向的鈀催化的惰性C(sp3)–H芳基化、烷基化（丙烯酸酯作為大環(huán)前體末端）和烯基化反應也能順利發(fā)生，進一步豐富了大環(huán)的化學空間。 圖2 配體促進的Pd催化的C(sp3)–H大環(huán)化條件篩選及部分底物拓展 隨后，通過手性配體的引入，篩選和結構改造，作者初步實現(xiàn)了大環(huán)化反應中的對映選擇性控制。結果顯示，不同取代基，不同大小以及含有氨基酸片段的大環(huán)前體在條件下均能以較好的產率和e.r.值得到相應的產物。 圖3 配體調控的Pd催化的C(sp3)–H不對稱大環(huán)化反應底物拓展 最后，作者結合虛擬篩選和FDL實驗發(fā)現(xiàn)具有SIRT3激動活性的化合物。基于SIRT3活性提高對帕金森?。≒D）治療的神經(jīng)保護作用，作者進一步利用PD模型小鼠探究化合物的抗PD活性，發(fā)現(xiàn)化合物2a能顯著改善小鼠的運動癥狀并保護神經(jīng)元細胞?；虺聊瑢嶒烇@示，化合物2a可能通過激活SIRT3實現(xiàn)其效果。 圖4 大環(huán)磺酰胺化合物SIRT3及抗帕金森活性評價 綜上，作者開發(fā)了一種簡潔而實用的配體介導的鈀催化C(sp3)–H烷基化，烯基化和芳基化大環(huán)化反應，實現(xiàn)一類新的類天然大環(huán)磺酰胺化合物的合成，并利用手性喹啉配體實現(xiàn)了反應的對映選擇性控制。從所得到的化合物中，作者發(fā)現(xiàn)了靶向SIRT3的抗PD先導化合物，為SIRT3作為PD治療靶點提供了有力佐證。 論文信息 Ligand-Enabled Pd-Catalyzed sp3 C?H Macrocyclization: Synthesis and Evaluation of Macrocyclic Sulfonamide for the Treatment of Parkinson's Disease Tongyu Bi, Yunxia Cui, Shuai Liu, Haiyue Yu, Weirong Qiu, Ke-Qiang Hou, Jiaqi Zou, Zhipeng Yu, Feili Zhang, Zhongliang Xu, Jian Zhang, Xiaojun Xu, Weibo Yang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202412296 
