放療是治療癌癥最常用的非手術(shù)方式之一，約有70%的腫瘤患者在疾病的不同階段需要接受放療。放療通過直接和間接作用損傷DNA，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。在這些機(jī)制中，放療的直接作用通過產(chǎn)生DNA自由基陽離子在癌癥治療中扮演著關(guān)鍵角色。然而，由于缺乏適當(dāng)?shù)难芯磕Ｐ?，對于這些直接作用在細(xì)胞層面的影響我們?nèi)灾跎佟?/p> 天津醫(yī)科大學(xué)孫華冰教授課題組和中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院梅輝研究員課題組合作，成功開發(fā)了擬放療光敏劑。這種光敏劑能夠有效產(chǎn)生DNA自由基陽離子，并且可以用于研究放療直接效應(yīng)在細(xì)胞中的作用。此外，為了提高對癌細(xì)胞的選擇性，研究團(tuán)隊進(jìn)一步合成了氧化還原誘導(dǎo)的光敏劑前體。這一創(chuàng)新成果不僅為放療研究提供了新型的細(xì)胞模型，還為深入理解放療機(jī)制以及推動其臨床應(yīng)用提供了重要的支持。 首先，在DNA模型中，擬放療光敏劑通過捕獲AP位點成功整合到DNA中。在光照下，自由基陽離子被有效地生成，并能夠在雙鏈DNA中自由遷移，最終在dGGG單元中形成DNA損傷（8-oxoG/FapyG）。
圖1. 光敏劑通過捕獲AP位點，光控產(chǎn)生自由基陽離子，進(jìn)而形成DNA損傷（8-oxoG/FapyG）。 接下來，利用免疫熒光實驗監(jiān)測細(xì)胞內(nèi)8-oxoG的變化，發(fā)現(xiàn)光敏劑處理組的熒光顯著增強(qiáng)，進(jìn)一步證明了自由基陽離子的生成和8-oxoG的產(chǎn)生。過量的DNA損傷及自由基陽離子引發(fā)的DNA-蛋白交聯(lián)會觸發(fā)DNA損傷應(yīng)答并導(dǎo)致DNA鏈斷裂。γH2AX免疫熒光和彗星實驗明確證實了這一點。有趣的是，盡管在光誘導(dǎo)的自由基陽離子生成過程中會產(chǎn)生超氧陰離子，但細(xì)胞內(nèi)的ROS水平并未顯著改變。 圖2. 擬放療光敏劑誘導(dǎo)DNA損傷并引發(fā)DNA損傷應(yīng)答。 研究還發(fā)現(xiàn)，由于癌細(xì)胞中具有更高水平的GSH，光敏劑前體對癌細(xì)胞表現(xiàn)出更大的毒性。周期和凋亡分析顯示，放療的直接作用或DNA自由基陽離子主要通過使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，而非直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制了癌細(xì)胞的增殖。 圖3. 放療的直接作用主要通過細(xì)胞周期阻滯抑制癌細(xì)胞增殖，而非直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 綜上所述，該研究開發(fā)了一種能夠模擬放療直接作用的新型光敏劑，并探究了其作用機(jī)制。這項工作不僅為光療提供了一種新策略，還為深入研究放療直接效應(yīng)在細(xì)胞中的影響提供了可靠的工具。 論文信息 Redox-Inducible Radiomimetic Photosensitizers Selectively Suppress Cancer Cell Proliferation by Damaging DNA through Radical Cation Chemistry Heli Fan, Luo Wang, Xuanwei Zeng, Chenghe Xiong, Dehao Yu, Xiaofan Zhang, Jiayi Chen, Zhaowei Meng, Anahit Campbell, Wanqiao Huang, Hui Mei, Huabing Sun Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202413352
