放療是治療癌癥最常用的非手術方式之一，約有70%的腫瘤患者在疾病的不同階段需要接受放療。放療通過直接和間接作用損傷DNA，進而誘導癌細胞死亡。在這些機制中，放療的直接作用通過產(chǎn)生DNA自由基陽離子在癌癥治療中扮演著關鍵角色。然而，由于缺乏適當?shù)难芯磕Ｐ?，對于這些直接作用在細胞層面的影響我們?nèi)灾跎佟?/p> 天津醫(yī)科大學孫華冰教授課題組和中國科學院深圳先進技術研究院梅輝研究員課題組合作，成功開發(fā)了擬放療光敏劑。這種光敏劑能夠有效產(chǎn)生DNA自由基陽離子，并且可以用于研究放療直接效應在細胞中的作用。此外，為了提高對癌細胞的選擇性，研究團隊進一步合成了氧化還原誘導的光敏劑前體。這一創(chuàng)新成果不僅為放療研究提供了新型的細胞模型，還為深入理解放療機制以及推動其臨床應用提供了重要的支持。 首先，在DNA模型中，擬放療光敏劑通過捕獲AP位點成功整合到DNA中。在光照下，自由基陽離子被有效地生成，并能夠在雙鏈DNA中自由遷移，最終在dGGG單元中形成DNA損傷（8-oxoG/FapyG）。
圖1. 光敏劑通過捕獲AP位點，光控產(chǎn)生自由基陽離子，進而形成DNA損傷（8-oxoG/FapyG）。 接下來，利用免疫熒光實驗監(jiān)測細胞內(nèi)8-oxoG的變化，發(fā)現(xiàn)光敏劑處理組的熒光顯著增強，進一步證明了自由基陽離子的生成和8-oxoG的產(chǎn)生。過量的DNA損傷及自由基陽離子引發(fā)的DNA-蛋白交聯(lián)會觸發(fā)DNA損傷應答并導致DNA鏈斷裂。γH2AX免疫熒光和彗星實驗明確證實了這一點。有趣的是，盡管在光誘導的自由基陽離子生成過程中會產(chǎn)生超氧陰離子，但細胞內(nèi)的ROS水平并未顯著改變。 圖2. 擬放療光敏劑誘導DNA損傷并引發(fā)DNA損傷應答。 研究還發(fā)現(xiàn)，由于癌細胞中具有更高水平的GSH，光敏劑前體對癌細胞表現(xiàn)出更大的毒性。周期和凋亡分析顯示，放療的直接作用或DNA自由基陽離子主要通過使細胞周期阻滯在G2/M期，而非直接誘導細胞凋亡，從而抑制了癌細胞的增殖。 圖3. 放療的直接作用主要通過細胞周期阻滯抑制癌細胞增殖，而非直接誘導細胞凋亡。 綜上所述，該研究開發(fā)了一種能夠模擬放療直接作用的新型光敏劑，并探究了其作用機制。這項工作不僅為光療提供了一種新策略，還為深入研究放療直接效應在細胞中的影響提供了可靠的工具。 論文信息 Redox-Inducible Radiomimetic Photosensitizers Selectively Suppress Cancer Cell Proliferation by Damaging DNA through Radical Cation Chemistry Heli Fan, Luo Wang, Xuanwei Zeng, Chenghe Xiong, Dehao Yu, Xiaofan Zhang, Jiayi Chen, Zhaowei Meng, Anahit Campbell, Wanqiao Huang, Hui Mei, Huabing Sun Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202413352
