四川大學胡常偉、蘇志珊課題組與鄭柯教授和余志鵬教授合作采用量子化學計算方法對硅陽離子催化吡啶官能化反應機理及選擇性進行了理論研究，探究了三類磺酰胺催化劑前體與硅取代酮縮醛相互作用轉化為硅陽離子-Lewis 酸催化劑的各種可能途徑，考察了不同結構催化劑前體的空間結構和酸性對硅陽離子-Lewis 酸催化劑的形成、吡啶底物的活化及2/4位C-C成鍵選擇性的影響，為新的吡啶官能化催化劑的發(fā)展提供知識積累。 含氮芳香族化合物的選擇性官能化反應是一種重要的有機合成方法，通常采用經(jīng)典的 Minisci型自由基反應或過渡金屬催化來實現(xiàn)。一般情況下，其C4位選擇性產(chǎn)物的生成需要在反應體系中使用添加劑或在底物C3位上引入導向基團才能實現(xiàn)。2021年德國馬克斯?普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授課題組在其發(fā)展的硅陽離子-抗衡陰離子導向不對稱Lewis酸催化（silylium ACDC）研究基礎上，發(fā)展了硅陽離子催化劑作用下硅基烯丙基縮醛與吡啶之間加成反應的策略，在溫和條件下獲得高選擇性的4位加成產(chǎn)物。 為了探究反應機理，采用DFT方法研究了含磺酰胺的三類催化劑前體（PADI, SO2CF3和DSI）作用下間位取代吡啶與硅取代酮縮醛之間的加成反應。計算結果表明，催化劑前體首先通過NH基團與硅取代酮縮醛作用，生成N(或O)活化的含硅Lewis酸催化劑（10和13）。接下來硅陽離子與吡啶中氮原子作用實現(xiàn)對其有效活化。在這一過程中，由催化劑前體生成的負離子通過離子對作用穩(wěn)定了帶正電的含硅吡啶中間體。當采用PADI類催化劑前體時，由于其3，3’取代基的空間位阻較大，且硅離子活化后吡啶中C4位點親電性更強，易在C4位上與另一分子硅取代酮縮醛發(fā)生反應，生成高選擇性4位加成產(chǎn)物。
圖 1 (a) 吡啶與硅取代酮縮醛之間的加成反應；(b) 催化反應機理。 圖 2 吡啶官能化反應中三個關鍵基元步驟。 對含亞磷亞胺酯的催化劑前體3a和3f的pKa進行了預測，并考察了不同催化劑對三個關鍵步驟(圖2)能壘的影響。計算結果表明，催化劑前體的Br?nsted酸性影響了硅陽離子-Lewis 酸催化活性物種的形成，并進而影響了其對吡啶底物的活化。由于3a和3f酸性更強，且PADI型陰離子負電荷集中在N-P-N結構單元上形成半封閉的“剛性空腔”，能有效識別并穩(wěn)定帶正電荷的含硅吡啶中間體，使該催化劑呈現(xiàn)出較高的反應活性及選擇性。相比之下，盡管強酸性的SO2CF3型催化劑也能促進含硅吡啶中間體的形成，但其“開放型”的結構不利于負電荷的集中及對單個含硅吡啶中間體的有效識別及選擇性加成，使該催化劑表現(xiàn)出較低的催化活性及產(chǎn)物選擇性 (圖3)。 圖 3 (a) 含磺酰胺的三類預催化劑的結構及掩埋體積; (b) 含亞磷亞胺酯和三氟甲基的磺酰胺陰離子形成的負電荷空腔對比圖。 論文信息 Elucidating Mechanism and Selectivity in Pyridine Functionalization Through Silylium Catalysis Yanling Shen, Yan Zhang, Cefei Zhang, Haoze Li, Changwei Hu, Zhipeng Yu, Ke Zheng, Zhishan Su Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202402078
