多肽/蛋白質(zhì)的糖基化是一種非常重要的翻譯后修飾，對(duì)多肽類藥物的藥效以及蛋白質(zhì)的構(gòu)像和功能起到了非常關(guān)鍵的調(diào)控作用。其中，N型糖基化（N-glycans）作為一種廣泛存在且高度保守的翻譯后修飾形式，普遍分布于各種細(xì)胞表面，在優(yōu)化多肽類藥物與蛋白質(zhì)的活性及功能方面扮演著十分重要的角色。 目前，制備N型糖肽的方法主要依賴于形成酰胺鍵的縮合反應(yīng)，而縮合反應(yīng)往往會(huì)受到氨基酸側(cè)鏈羧基和胺基等活性官能團(tuán)的干擾。因此，開發(fā)一種簡易、高效且無需對(duì)氨基酸側(cè)鏈活性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)的 N型糖肽合成策略具有重要的意義。 近日，上海交通大學(xué)王平教授團(tuán)隊(duì)，巧妙地運(yùn)用N-糖基草氨酸與含脫氫丙氨酸（Dha）殘基的多肽，借助光催化Giese加成反應(yīng)，發(fā)展了一種可見光驅(qū)動(dòng)下實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性合成N型糖肽的新方法。與傳統(tǒng)依賴于天冬氨酸與糖基胺偶聯(lián)的策略不同，該方法能利用光催化精準(zhǔn)控制反應(yīng)位點(diǎn)，在無需保護(hù)的復(fù)雜多肽骨架上就能直接進(jìn)行糖基化修飾，顯著提升了多肽糖基化的靈活性和效率。
經(jīng)過一系列條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，作者確定在35 ℃條件下，使用465 nm波長的藍(lán)色LED光源和光催化劑[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6作為引發(fā)體系，N-糖基草氨酸作為自由基前體，與含Dha殘基的模板肽發(fā)生自由基共軛加成反應(yīng)。反應(yīng)持續(xù)12小時(shí)后，通過水合肼處理脫去乙?；Ｗo(hù)基，最終高效獲得了目標(biāo)N型糖肽產(chǎn)物。 此外，作者在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，成功制備得到了一系列基于天然多肽序列的糖基化衍生物，顯示了該方法具有廣泛的底物適用性。 最后，借助酶反應(yīng)測試、抗菌及抗腫瘤活性評(píng)估以及穩(wěn)定性分析等手段，對(duì)糖基化修飾的藥物肽進(jìn)行了生物活性研究。研究表明，糖基化修飾能夠顯著提升藥物肽的穩(wěn)定性和生物活性。其中，對(duì)抗生素Thiostrepton成功地進(jìn)行了選擇性修飾，進(jìn)一步證實(shí)了該方法在復(fù)雜天然多肽后期功能化修飾中的潛在應(yīng)用價(jià)值和實(shí)際可行性，同時(shí)，將為復(fù)雜天然多肽糖基化類似物的合成提供一種強(qiáng)有力的工具。
論文信息 Site-selective construction of N-linked glycopeptides through photoredox catalysis Bingcheng Wei, Ping Huang, Xinyao Wang, Zhi Liu, Feng Tang, Wei Huang, Bing Liu, Farong Ye, Ping Wang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202415565
