共軛二烯烴作為重要的合成中間體在合成化學(xué)、藥物化學(xué)和材料科學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用。因此，近年來圍繞過渡金屬催化1,3-二烯烴及其衍生物的高效和多樣性轉(zhuǎn)化發(fā)展了多種合成策略。其中，基于過渡金屬催化的自由基接力偶聯(lián)策略發(fā)展了一系列合成方法，用于實現(xiàn)共軛二烯烴的選擇性雙官能化。但是該領(lǐng)域仍然存在著亟待解決的挑戰(zhàn)：通過烯烴的自由基加成后，原位生成的烯丙基自由基中間體易于發(fā)生可逆的1,3-遷移，導(dǎo)致后續(xù)反應(yīng)的區(qū)域和立體選擇性控制的難度大大增加，從而生成具有Z-/E-構(gòu)型的1,2-/1,4-雙官能化的混合產(chǎn)物（圖1a）。 近年來，蘇州大學(xué)李杰課題組研究發(fā)現(xiàn)，有機鋅試劑展現(xiàn)了獨特的配陰離子效應(yīng)，通過使用羧酸根陰離子替代傳統(tǒng)鹵素陰離子可以有效調(diào)控鋅試劑的反應(yīng)性，從而在廉價金屬鈷/鎳催化偶聯(lián)反應(yīng)體系中展現(xiàn)出獨特的反應(yīng)優(yōu)勢（Nat. Commun. 2021, 11, 4366; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202379; Nat. Commun. 2023, 14, 1454; Chem. Sci. 2023, 14, 8672; ACS Catal. 2023, 13, 9254）。基于此，李杰課題組近期進(jìn)一步利用芳基特戊酸鋅試劑的反應(yīng)優(yōu)勢，實現(xiàn)了一種簡潔的鈷催化共軛二烯的1,2-選擇性芳基烷基化反應(yīng)，以完全可控的位點選擇性和立體構(gòu)型保持的形式在雙鍵上順序模塊化安裝烷基和芳基片段。值得注意的是，特戊酸根（OPiv）配位的芳基鋅試劑是高效實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化的成功關(guān)鍵（圖1b）。
圖1. 自由基接力偶聯(lián)策略實現(xiàn)共軛二烯雙官能化的研究現(xiàn)狀及局限性 該反應(yīng)無需外加配體參與，在室溫下以CoCl2（10 mol %）為催化劑、乙腈為溶劑，即可高效實現(xiàn)多取代共軛二烯烴、二氟溴乙酸酯和芳基特戊酸鋅試劑的三組分順序成鍵反應(yīng)?；谠摲磻?yīng)條件，作者對該合成方法的底物兼容性進(jìn)行了廣泛考察。實驗結(jié)果表明，多種對位取代的芳基特戊酸鋅試劑都能以較好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，其具有完全的1,2-區(qū)域選擇性。含縮酮、偕二氟等官能團(tuán)的烯基環(huán)己烯酸酯可以順利進(jìn)行鈷催化自由基接力偶聯(lián)反應(yīng)。環(huán)狀共軛二烯酸酯的環(huán)大小對預(yù)期轉(zhuǎn)化影響不大，五元環(huán)、七元環(huán)、十二元環(huán)甚至茚基部分的共軛二烯酸酯都能以較好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。更具挑戰(zhàn)的非環(huán)狀共軛二烯酸酯也能成功實現(xiàn)1,2-二氟烷基芳基化偶聯(lián)轉(zhuǎn)化，而且該反應(yīng)體系對含噻吩、醚、氯和溴的各種取代基具有良好的兼容性。值得注意的是，四取代丙烯酸酯的立體構(gòu)型可以完全保留而不受影響（圖2）。 圖2. 芳基特戊酸鋅試劑和共軛二烯烴的底物范圍考察 此外，作者也進(jìn)一步考察了鹵代烷烴的適用范圍，如溴代二氟酰胺、溴代二氟雜環(huán)、溴代二氟炔烴、全氟碘代丁烷，以及各種一級、二級、三級烷基溴代物等親電試劑都可被兼容，并順利地得到目標(biāo)產(chǎn)物。為了進(jìn)一步詮釋該反應(yīng)的合成應(yīng)用前景，作者將其應(yīng)用于多種藥物分子和復(fù)雜天然產(chǎn)物分子衍生物的“模塊化”后期結(jié)構(gòu)修飾，如布洛芬、香茅醇、雌酮等衍生物都可以被該催化體系兼容，展現(xiàn)出該合成方法優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性和廣譜適性，為新型先導(dǎo)化合物的合成與發(fā)現(xiàn)提供了可靠的合成方法（圖3）。 圖3. 鹵代烷烴底物范圍考察及合成方法在復(fù)雜分子后期修飾中的應(yīng)用 隨后，為進(jìn)一步探索陰離子配位調(diào)控策略對芳基鋅試劑反應(yīng)性的影響，作者制備了包含傳統(tǒng)鹵素陰離子配位在內(nèi)的六種芳基鋅試劑，分別對其開展了原位反應(yīng)監(jiān)測的動力學(xué)實驗。結(jié)果表明，傳統(tǒng)鹵素陰離子（X = Cl, Br, I）配位的芳基鋅試劑在該偶聯(lián)體系中反應(yīng)性低，目標(biāo)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率低于20%。而當(dāng)使用芳基特戊酸鋅試劑為親核試劑時，能以91%的分離收率得到芳基烷基化產(chǎn)物。這一實驗結(jié)果再次驗證了抗衡陰離子效應(yīng)是調(diào)控有機鋅試劑反應(yīng)性的有效策略。除此之外，使用具有不同陰離子比例（Br vs OPiv）的Ph–Zn(Br)n%(OPiv)(100-n)%作為親核試劑進(jìn)行平行實驗。作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)苯基鋅試劑（3a）中特戊酸根陰離子（OPiv）的比例上升至100%時，產(chǎn)物（4）的分離產(chǎn)率逐漸增加至91%。實驗結(jié)果與相關(guān)的研究進(jìn)一步表明，抗衡陰離子效應(yīng)對芳基鋅試劑活性以及對鈷催化反應(yīng)路徑調(diào)控具有重要影響，這可能是由于OPiv配位的芳基鋅試劑還原性較弱，從而能夠在原位生成具有催化活性的一價鈷（CoI）活性物種（圖4）。 圖4. 鋅試劑的配陰離子效應(yīng) 綜上所述，作者在此報道了一種高區(qū)域選擇性的鈷催化1,3-二烯酸酯的烷基芳基化反應(yīng)，該反應(yīng)通過在雙鍵上模塊化地安裝烷基和芳基片段，從而提供了一種在溫和的反應(yīng)條件下快速可靠地構(gòu)建復(fù)雜的碳骨架的實用方法。對照實驗強調(diào)了在鈷催化自由基接力偶聯(lián)反應(yīng)中，OPiv配位的有機鋅試劑發(fā)揮著關(guān)鍵作用。該策略的其他顯著特點是操作簡便，反應(yīng)條件簡單，底物范圍廣，官能團(tuán)兼容性好。 論文信息 Modular 1,2-Selective Carboarylation of Conjugated Dienes Under Cobalt Catalysis Kaixin Chen, Jie Lin, Jiawei Guo, Haihong Chen, Jie Li 蘇州大學(xué)碩士研究生陳開鑫&林杰為論文的共同第一作者，李杰教授為通訊作者，蘇州大學(xué)為通訊單位，該研究得到了國家自然科學(xué)優(yōu)秀青年基金、江蘇省杰出青年基金以及江蘇省“特聘教授”計劃的經(jīng)費支持。 ChemCatChem DOI: 10.1002/cctc.202401063
