光療（如光動(dòng)力治療（PDT）和光熱治療（PTT））由于其非侵入性、可控性好和副作用小等優(yōu)勢(shì)在癌癥治療領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注。光療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是癌細(xì)胞主要的死亡機(jī)制，并常伴隨免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），這對(duì)于有效的癌癥免疫治療至關(guān)重要。然而，傳統(tǒng)的光療藥物會(huì)遇到來(lái)自腫瘤外微環(huán)境的各種障礙，例如缺氧環(huán)境和熱休克蛋白的過(guò)表達(dá)分別不利于PDT和PTT。此外，凋亡的免疫原性往往不足，對(duì)有效的免疫啟動(dòng)提出了挑戰(zhàn)。藥物輔助的方法已被廣泛用于改善光免疫治療，如聯(lián)合化療藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等。然而，這些策略的實(shí)施往往存在復(fù)雜的制造過(guò)程以及可能存在的嚴(yán)重毒副作用等問(wèn)題。因此，在癌癥免疫療法的背景下，有必要探索新的策略來(lái)解決光療法的局限性。 近日，南京郵電大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院范曲立教授、孫鵬飛教授和南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽中心唐薇薇助理研究員合作，提出了一種新的光免疫治療模式，利用膜錨定NIR-II小分子的光熱效應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)膜破裂，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的快速壞死死亡，改善抗腫瘤的免疫應(yīng)答效果。
作者首先通過(guò)引入強(qiáng)的電子受體和電子給體，以制備出具有強(qiáng)NIR-II吸收的小分子光熱劑。隨后，通過(guò)側(cè)鏈功能化季銨陽(yáng)離子基團(tuán)，使分子具備錨定癌細(xì)胞膜的功能。最后，通過(guò)插入可變的噻吩橋調(diào)節(jié)分子的長(zhǎng)度和親疏水性，以便調(diào)控質(zhì)膜破裂效率。 研究發(fā)現(xiàn)，短共軛長(zhǎng)度小分子（CBT-3）可以在“嵌膜作用”機(jī)制下有效地干擾磷脂雙分子層的穩(wěn)定性，并表現(xiàn)出溫度依賴(lài)的破壞效率。分子動(dòng)力學(xué)模擬進(jìn)一步表明，短分子長(zhǎng)度的CBT-3在升高的溫度下具有最強(qiáng)的分子熱運(yùn)動(dòng)，從而表現(xiàn)出最強(qiáng)的質(zhì)膜破裂效果。 基于此，作者通過(guò)施加外源性NIR-II光觸發(fā)CBT-3產(chǎn)生溫和光熱效應(yīng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)快速地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死死亡。這種外源性光驅(qū)動(dòng)策略極大地降低了光療劑的使用量，并展示出高時(shí)空可控性。 同時(shí)，該方式可觸發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路，并表現(xiàn)出增強(qiáng)的免疫原性細(xì)胞死亡，最終在體內(nèi)成功激活了全身抗腫瘤免疫應(yīng)答。該工作首次利用NIR-II光放大質(zhì)膜破裂效果，為推進(jìn)癌癥光免疫治療提供了新的范式。 論文信息 Photo-Amplified Plasma Membrane Rupture by Membrane-Anchoring NIR-II Small Molecule Design for Improved Cancer Photoimmunotherapy Pengfei Chen, Jie Rong, Kai Chen, Tian Huang, Qingming Shen, Pengfei Sun, Weiwei Tang, Quli Fan Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202418081 
