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β-內(nèi)酯的dyotropic重排反應(yīng)是一類獨(dú)特的環(huán)張力驅(qū)動(dòng)的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)。此類反應(yīng)通常表現(xiàn)出良好的立體專一性和化學(xué)選擇性，是構(gòu)建多取代γ-丁內(nèi)酯及其相關(guān)結(jié)構(gòu)單元的高效合成方法。然而，作為β-內(nèi)酯的氮雜等價(jià)物，β-內(nèi)酰胺的dyotropic重排反應(yīng)尚未得到充分研究。盡管從環(huán)張力釋放的角度來看，β-內(nèi)酰胺比β-內(nèi)酯更易發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，但計(jì)算化學(xué)研究表明，前者在常見的“單活化模式”下具有很高的反應(yīng)能壘，因此在常規(guī)條件下難以實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)。

清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰課題組長期致力于dyotropic重排反應(yīng)的研究，在拓展反應(yīng)類型、揭示反應(yīng)機(jī)理以及挖掘合成應(yīng)用價(jià)值等方面取得了一系列創(chuàng)新性和系統(tǒng)性的研究成果。近日，該課題組通過理性設(shè)計(jì)提出了一種新穎的“雙活化”模式，首次實(shí)現(xiàn)了β-內(nèi)酰胺的dyotropic重排反應(yīng)，并將其應(yīng)用于三種海洋生物堿的全合成。

在研究中，作者首先對(duì)底物中氮原子的保護(hù)基團(tuán)及Lewis酸的組合進(jìn)行了系統(tǒng)的篩選和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)N-Ms-β-內(nèi)酰胺/MgBr2·Et2O和N-Ts-β-內(nèi)酰胺/EtAlCl2的組合能夠提供最佳的反應(yīng)結(jié)果。在此基礎(chǔ)上，作者全面考察了反應(yīng)底物的適用范圍，并根據(jù)遷移基團(tuán)的性質(zhì)將所有底物分為H遷移、烷基遷移和芳基遷移三類。其中，大多數(shù)H遷移反應(yīng)和所有芳基遷移反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性和立體專一性。

作者通過結(jié)合計(jì)算化學(xué)與實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)β-內(nèi)酰胺的dyotropic重排反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入研究。計(jì)算結(jié)果顯示，在強(qiáng)Lewis酸EtAlCl2條件下進(jìn)行的H遷移和烷基遷移反應(yīng)表現(xiàn)出明顯的分步（stepwise）特征，而在相對(duì)較弱的Lewis酸MgBr2·Et2O條件下進(jìn)行的H遷移反應(yīng)則呈現(xiàn)為一個(gè)協(xié)同異步（asynchronous concerted）過程。作者進(jìn)一步通過比較手性底物反應(yīng)前后的外消旋過量（ee值）變化，驗(yàn)證了上述計(jì)算結(jié)果的合理性。

最后，作者從商業(yè)可得的手性起始原料出發(fā)，利用H遷移dyotropic重排反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，通過11-12步反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了三種海洋生物堿——(–)-lepadiformine A、(+)-cylindricine C和(–)-fasicularin的不對(duì)稱全合成，充分展現(xiàn)了該合成方法的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，唐葉峰課題組首次實(shí)現(xiàn)了β-內(nèi)酰胺的dyotropic重排反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)的適用范圍和反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了全面系統(tǒng)的考察和研究，并成功將其應(yīng)用于復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成。該項(xiàng)工作不僅進(jìn)一步豐富了Dyotropic重排反應(yīng)類型，同時(shí)也將其合成邊界擴(kuò)展到生物堿類天然產(chǎn)物，顯示出巨大的應(yīng)用前景。