瘤內(nèi)菌群對于腫瘤細(xì)胞的代謝、生長和轉(zhuǎn)移具有重要影響。具核梭桿菌（F. nucleatum）是定植在乳腺癌中的一類口腔厭氧菌，其通過阻礙免疫細(xì)胞的浸潤來促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。目前，針對瘤內(nèi)菌群的治療策略主要通過抗生素和抗菌金屬離子進(jìn)行的，這些策略面臨著細(xì)菌耐藥性和正常組織的損傷等困境。基于腫瘤本身或者微環(huán)境的特性設(shè)計(jì)一種具有抗腫瘤、抗菌和抗轉(zhuǎn)移的協(xié)同治療策略對于腫瘤治療的發(fā)展意義非凡。
近日，山東大學(xué)李春霞教授和中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所林君研究員合作，報(bào)道了一種金屬螯合療法，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤和瘤內(nèi)細(xì)菌的生長抑制，并通過阻斷上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程（EMT）抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。螯合劑（如D-青霉胺，去鐵胺，乙二胺四乙酸等）已被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于金屬離子代謝異常的疾病。不同的螯合劑對于不同金屬離子的螯合能力強(qiáng)弱有差異?；谌橄侔τ阢~的高需求，銅螯合劑D-青霉胺（D-PEN）與Zn2+螯合配位形成的納米治療劑（Zn-PEN）在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可以螯合銅并釋放Zn2+，干擾腫瘤及瘤內(nèi)細(xì)菌的代謝過程，從而抑制其生長。
Zn-PEN在腫瘤細(xì)胞內(nèi)消耗銅并釋放Zn2+。Zn2+刺激的cGAS-STING通路一方面通過STING蛋白下調(diào)了己糖激酶Ⅱ（HK2）的活性進(jìn)而抑制糖酵解代謝，另一方面通過IFN-β促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。而銅耗竭不但通過干擾COX IV的活性抑制腫瘤細(xì)胞的氧化磷酸化，而且抑制了銅離子依賴的賴氨酸氧化酶2（LOXL2）的表達(dá)，阻斷下游的EMT過程，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，Zn-PEN有效地殺傷F. nucleatum，消除了瘤內(nèi)細(xì)菌對于腫瘤轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用。而死亡的F. nucleatum通過病原體相關(guān)分子模式進(jìn)一步促進(jìn)了樹突細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。 活體實(shí)驗(yàn)表明納米治療劑Zn-PEN可以有效抑制腫瘤和瘤內(nèi)細(xì)菌的生長和轉(zhuǎn)移，并激活了抗腫瘤免疫反應(yīng)。本研究提出的金屬螯合療法不僅適用于乳腺癌，而且有希望擴(kuò)展到其他類型的腫瘤，其對腫瘤治療和腫瘤內(nèi)細(xì)菌的消除具有重要意義。 論文信息 A Metal Chelation Therapy to Effectively Eliminate Breast Cancer and Intratumor Bacteria While Suppressing Tumor Metastasis by Copper Depletion and Zinc Ions Surge Yulin Xie, Junrong Wang, Lei Li, Man Wang, Jikai Sun, Jiaying Chang, Prof. Jun Lin, Prof. Chunxia Li Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202417592 
