盡管酰胺與烯烴的[2+2]環(huán)加成已有深入研究（圖1a），但相應(yīng)的[3+2]環(huán)化卻局限于二級酰胺與橋環(huán)烯烴這兩類底物（圖1b）。到目前為止，酰胺與烯烴的自由基型[3+2]環(huán)化反應(yīng)還未被研究，其中有兩個重要的原因。第一個是，酰胺難以被單電子還原而啟動自由基反應(yīng)；第二個是，酰自由基與烯烴的反應(yīng)往往以氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）或單電子轉(zhuǎn)移（SET）結(jié)束，發(fā)生加成反應(yīng)（圖1c），難以進一步串聯(lián)環(huán)化。 最近，中山大學(xué)趙德鵬團隊報道了首例芳酰胺與烯烴的自由基型[3+2]環(huán)化反應(yīng)（圖1d）。為了實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化，他們進行了兩個關(guān)鍵的設(shè)計。第一，采用酰胺親電活化策略，原位將酰胺轉(zhuǎn)化為易還原的亞胺鹽，在溫和條件下引發(fā)自由基。第二，在亞胺鹽中間體中，芳環(huán)受亞胺鹽共軛的吸電子效應(yīng)影響，自身電子云密度降低，與親核性自由基反應(yīng)性增強，從而實現(xiàn)環(huán)化，而不是以往的加成反應(yīng)。
圖1 在最優(yōu)條件下，作者考察了底物范圍（圖2）。在芳酰胺方面，反應(yīng)對各種取代的芳環(huán)和酰胺均適用（3a-3z）；在烯烴方面，末端烯烴、內(nèi)烯烴和環(huán)烯烴均可以轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物（3al-4h）；此外，藥物活性分子也可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1-茚酮產(chǎn)物（4x和4z）。反應(yīng)兼容F、Cl、Br、 I、MeO、酯基、氰基、磺酰胺、醚、胺等官能團，對酰胺具有較高的選擇性。值得一提的是，作者直接分離出一批亞胺鹽產(chǎn)物（4a-4i），為反應(yīng)過程的理解提供了證據(jù)。 圖2 挑選的底物，編號與原文保持一致 為了驗證反應(yīng)機理，作者進行了自由基捕捉實驗（圖3a）、氫氘轉(zhuǎn)移實驗（圖3b）、自由基串聯(lián)實驗（圖3c）和動力學(xué)同位素實驗（圖3d），充分驗證了各個反應(yīng)中間體的存在，為反應(yīng)機理的提出提供了堅實的基礎(chǔ)。 在以上機理實驗、部分產(chǎn)物結(jié)果和前期文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，作者提出了如下反應(yīng)機理（圖3e）。首先，芳酰胺與三氟甲磺酸酐（Tf2O）作用，原位生成亞胺鹽A，A與激發(fā)態(tài)光催化劑（*IrIII）發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET）生成亞胺鹽自由基B，隨后B對烯烴進行加成，生成自由基中間體C，接著發(fā)生分子內(nèi)自由基加成生成中間體D，D與氧化態(tài)的光催化劑（IrIV）單電子轉(zhuǎn)移形成中間體E，然后脫質(zhì)子得到亞胺鹽產(chǎn)物4。最后，在堿作用下，4異構(gòu)化成烯胺F，并于酸性條件下水解得到1-茚酮產(chǎn)物。 圖3 機理實驗及可能的機理 在該工作中，趙德鵬團隊采用兩條關(guān)鍵策略，實現(xiàn)了芳酰胺與烯烴的自由基型[3+2]環(huán)化反應(yīng)，該方法操作簡單、官能團耐受性好、底物范圍廣，一系列芳酰胺與烯烴在光催化下偶聯(lián)成重要的1-茚酮骨架。 論文信息 Photoredox-Catalyzed [3+2] annulation of Aromatic Amides with Olefins via Iminium Intermediates Dr. Zhanyong Tang, Zhenying Yao, Yueyang Yu, Jialin Huang, Xiaoqiang Ma, Xingda Zhao, Zhe Chang, Prof.?Dr. Depeng Zhao Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202412152
