苯并環(huán)丁烯具有剛性雙環(huán)骨架，在有機合成、聚合物科學、藥物化學等領(lǐng)域具有很高的應(yīng)用價值（Scheme 1a）。目前，已經(jīng)報道的苯并環(huán)丁烯的合成方法大多是利用鈀催化的C-H活化與分子內(nèi)的偶聯(lián)反應(yīng)及串聯(lián)環(huán)化。盡管在制備苯并環(huán)丁烯方面取得了相當大的進展，但不對稱催化合成苯并環(huán)丁烯仍然是一個挑戰(zhàn)。Reisman，祝介平等課題組都在該方向做出了重要的努力。2022年，張俊良課題組通過Pd/XuPhos催化的分子內(nèi)串聯(lián)環(huán)化（Scheme 1b）實現(xiàn)了帶有螺環(huán)骨架的手性苯并環(huán)丁烯的高對映選擇性合成。另一方面，不對稱催化的分子間環(huán)化反應(yīng)，有望實現(xiàn)從方便易得的底物高效模塊化制備手性苯并環(huán)丁烯。然而，該類反應(yīng)的高效不對稱催化尚未見報道。 最近，上海交通大學楊國強課題組開發(fā)了一種不對稱催化分子間[2+2]環(huán)化反應(yīng)，可模塊化、多樣化、高對映選擇性地合成各種手性苯并環(huán)丁烯（Scheme 1c）。該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便、底物適用性廣。作者成功地分離并表征了烯烴芳基鈀化所形成的關(guān)鍵手性環(huán)鈀中間體，這一發(fā)現(xiàn)為認識該類反應(yīng)機理中不對稱芳基鈀化過程和C-C鍵形成途徑提供了重要的證據(jù)。
Scheme 1. Asymmetric Pd-catalysis for the de novo synthesis of chiral BCBs. 作者分離了烯烴底物在芳基鈀化后的中間體12。X射線衍射明確測定了環(huán)鈀中間體12的碳立體中心的絕對構(gòu)型，且與最終BCB產(chǎn)物11的構(gòu)型一致（Scheme 2）。因此，作者提出遷移插入步驟是手性決定步驟。此外，手性環(huán)鈀中間體12的構(gòu)型說明反應(yīng)是通過C-H活化途徑而非SN2過程構(gòu)建第二根C-C鍵。為了深入探索反應(yīng)機理，作者進行了DFT計算研究（由陳向洋教授指導完成）。結(jié)果表明遷移插入是不可逆的，因此可決定反應(yīng)最終的對映選擇性。 Scheme 2. Isolation of the chiral Pd-complex intermediate related to the enantiodetermining step. Figure 1. Analysis of favorable transition state TS-(S)-1 (Distances are in ?). 對各過渡態(tài)進行分析后，作者認為該反應(yīng)的對映選擇性是由配體與底物間的位阻、配體的對位效應(yīng)（trans effect）、及配體與苯基間的C-H/π色散相互作用共同作用決定的（Figure 1）。 總結(jié)：楊國強課題組開發(fā)了一種烯烴與芳基硼酸的[2+2]環(huán)化不對稱鈀催化體系，可高對映選擇性構(gòu)建苯并環(huán)丁烯。通過手性環(huán)鈀中間體的分離和DFT計算研究，對手性決定步進行了深入探討。結(jié)合該反應(yīng)的手性苯并環(huán)丁烯產(chǎn)物的各類轉(zhuǎn)化，作者證明了該方法的模塊合成性和潛在應(yīng)用性。該研究有望為苯并環(huán)丁烯類藥物的研發(fā)提供重要的合成工具，也可為相關(guān)反應(yīng)的機理研究提供重要借鑒。 論文信息 Pd(II)-Catalyzed Asymmetric [2+2] Annulation for the Construction of Chiral Benzocyclobutenes Dr. Pranab K. Pramanick, Shen Zhao, Hao-Tian Ji, Prof.?Dr. Xiangyang Chen, Prof.?Dr. Guoqiang Yang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202415927
