三峽大學(xué)周海峰教授團(tuán)隊(duì)報道了一種高效高對映選擇性制備含酚羥基手性鹵代醇的不對稱轉(zhuǎn)移氫化方法，氫化產(chǎn)物能夠一步轉(zhuǎn)化為手性腎上腺素類藥物，展現(xiàn)了該方法在制藥領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。 腎上腺素及其類似物作為重要的激素和神經(jīng)遞質(zhì)，能夠增強(qiáng)心臟的收縮力，因此在治療心臟驟停、過敏性休克、支氣管哮喘等病癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，尤其在抗過敏性休克藥物市場中占據(jù)著舉足輕重的地位。常見的腎上腺素類似物包括(R)-腎上腺素、(R)-酒石酸去甲腎上腺素和(R)-去氧腎上腺素等（圖1a）。盡管通過直接不對稱氫化酚羥基鹵代酮可以高效合成腎上腺素的關(guān)鍵中間體，但現(xiàn)有方法受到酚羥基的弱酸性和配位毒性的影響，存在一定的局限性，報道方法少且底物類型單一，反應(yīng)效率低（圖1b-1c）。 周海峰領(lǐng)銜的綠色制藥團(tuán)隊(duì)長期專注于開發(fā)不對稱轉(zhuǎn)移氫化催化體系，旨在合成多種功能性手性醇和胺。他們利用手性二胺銠絡(luò)合物對酚羥基鹵代酮進(jìn)行不對稱轉(zhuǎn)移氫化，取得極佳的對映選擇性及反應(yīng)活性（圖1d，高達(dá)97% yields，>99% ee，10 000 TON）。
圖1 腎上腺素類似物及酚羥基鹵代酮不對稱還原 首先，作者以氯乙酰兒茶酚（1a）為模型底物，對市面上可得的轉(zhuǎn)移氫化催化劑進(jìn)行了條件篩選，其中（R,R）-C5展現(xiàn)出了卓越的性能，實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化及>99% ee，被確認(rèn)為首選催化劑。隨后，作者繼續(xù)對反應(yīng)溶劑、氫源等條件進(jìn)行了系統(tǒng)性的優(yōu)化。最終，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件：以乙醇作為溶劑，HCOOH/Et3N = 5/2作為氫源，在室溫下反應(yīng)16小時（圖2）。 圖2 不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)條件優(yōu)化 在建立最佳反應(yīng)條件后，作者對底物適用范圍進(jìn)行了考察（圖3）。在S/C = 1000的條件下，多種含酚羥基芳基酮（α-氯代酮、α-溴代酮和α-氨基酮）均能被高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的手性醇，表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性和對映體選擇性（大多數(shù)底物實(shí)現(xiàn)了90%-99% yields, 97%->99% ee）。然而，鄰位酚羥基酮1d、1e和1i，由于鄰位取代基的空間位阻效應(yīng)，對映選擇性有所降低（80%-90% ee）。 圖3 反應(yīng)底物范圍 最后，作者在克級規(guī)模下進(jìn)行了高TON（轉(zhuǎn)化數(shù)）實(shí)驗(yàn)。S/C = 10 000下，實(shí)驗(yàn)以超過99%的轉(zhuǎn)化率、97% yields和>99% ee（10 000 TON）得到了產(chǎn)物2a。產(chǎn)物2a可一步轉(zhuǎn)化得到腎上腺素，產(chǎn)物2n和2f也可一步轉(zhuǎn)化得到去氧腎上腺素（圖4 均為>99% ee）。 圖4 克級規(guī)模高TON實(shí)驗(yàn)及衍生化應(yīng)用 綜上所述，三峽大學(xué)綠色制藥團(tuán)隊(duì)開發(fā)的含游離酚羥基芳香酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化方法為手性腎上腺素類藥物制備提供了一種綠色高效途徑，具有很好的應(yīng)用前景。 論文信息 Rhodium-Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aryl Ketones Involving Free Phenolic Hydroxyl Group(s) Kedi Chang, Ruilong Chou, Pinke Yu, Linhong Zuo, Qixing Liu, Xumu Zhang, Congcong Yin, Haifeng Zhou Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202403055
