手性環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)不僅廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，同時在有機合成中也被作為重要的合成中間體。目前催化不對稱合成手性環(huán)丁烷化合物的方法主要包括：[2+2]環(huán)加成反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)以及多步擴環(huán)或縮環(huán)反應(yīng)，但這些方法往往局限于特定的底物結(jié)構(gòu)，普適性較窄。因此，近年來，直接在四元環(huán)上催化不對稱官能團化反應(yīng)的發(fā)展為手性環(huán)丁烷的合成提供了一種新的思路，其中主要包括環(huán)丁烷不對稱C-H鍵直接官能團化以及環(huán)丁烯催化不對稱官能團化。該策略可以從簡單易得的起始原料出發(fā)，經(jīng)過一組單一的轉(zhuǎn)化，將多種官能團直接引入到四元環(huán)骨架上。 此前，該課題組已經(jīng)實現(xiàn)了環(huán)丙醇、炔烴、烯丙基三氟硼酸鉀與非極化環(huán)丁烯的分子間不對稱碳-碳鍵偶聯(lián)反應(yīng)。而關(guān)于聯(lián)烯與環(huán)丁烯的還原偶聯(lián)反應(yīng)目前尚無報道。其中存在的挑戰(zhàn)主要包括：1）聯(lián)烯較低的LUMO導(dǎo)致其與金屬優(yōu)先配位，如何化學(xué)選擇性地抑制其自聚；2）如何精準(zhǔn)控制反應(yīng)的區(qū)域及對映選擇性。于是，作者設(shè)想基于氧化環(huán)化的策略并結(jié)合手性雙膦配體和鈷催化來調(diào)控反應(yīng)的化學(xué)、區(qū)域以及對映選擇性。
在最優(yōu)條件下，作者對底物范圍進行了考察，反應(yīng)對于1,1-二取代聯(lián)烯（一級烷基-芳基以及一級烷基-三級烷基）能夠以幾乎專一的區(qū)域和立體選擇性得到手性環(huán)丁烷。反應(yīng)可以兼容給電子取代基、吸電子取代基、鹵素取代基以及各種官能化。對于環(huán)丁烯部分，反應(yīng)可以兼容芳環(huán)、各種烷基取代以及未保護的馬來酰亞胺結(jié)構(gòu)片段。 接著，作者進行了簡單的官能團轉(zhuǎn)化。通過三步反應(yīng)將馬來酰亞胺部分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二醇，得到的二醇可以進行后續(xù)的各種官能團化；使用銥催化劑實現(xiàn)了四取代烯烴的非對映選擇性氫化；LAH還原羰基得到對映選擇性保持的四氫吡咯環(huán)。 氘代實驗表明氧化環(huán)化過程發(fā)生在聯(lián)烯的端位，并且C-Co鍵的質(zhì)子化是立體化學(xué)保持的，沒有經(jīng)歷β-H消除過程。平行動力學(xué)實驗表明C-Co鍵的質(zhì)子化可能是反應(yīng)的決速步，競爭動力學(xué)實驗表明C-Co鍵的質(zhì)子化是不可逆的。接著，作者對氧化環(huán)化過程進行了密度泛函理論（DFT）計算，進一步加深了對反應(yīng)機理的理解以及選擇性控制的來源。 基于以上實驗結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機理：4CzIPN受光照激發(fā)后，被單電子還原為4CzIPN?–。4CzIPN?–能夠?qū)o(II)絡(luò)合物I還原為Co(I)物種II。隨后1,1-二取代聯(lián)烯和環(huán)丁烯與Co中心配位，并發(fā)生區(qū)域選擇性的氧化環(huán)化過程，形成鈷雜五元環(huán)中間體IV。之后，C-Co(III)鍵經(jīng)歷立體化學(xué)保持的質(zhì)子化過程得到目標(biāo)產(chǎn)物。機理實驗表明未觀察到鈷雜五元環(huán)IV可能的β-H消除過程（IV→VI）。最后，Co(III)絡(luò)合物V發(fā)生單電子還原再生Co(II)前體I完成催化循環(huán)。 在該工作中，上海有機所孟繁柯課題組通過光/鈷協(xié)同催化，首次基于氧化環(huán)化過程實現(xiàn)了非極化環(huán)丁烯的不對稱氫烯基化反應(yīng)。高化學(xué)、區(qū)域、立體選擇性地得到了一系列含四取代烯烴的環(huán)丁烷化合物，為手性環(huán)丁烷的合成提供了一種簡便的方法。 論文信息 Photoredox/Cobalt-Catalyzed Chemo-, Regio-, Diastereo- and Enantioselective Reductive Coupling of 1,1-Disubstituted Allenes and Cyclobutenes Qianghui Wu, Prof.?Dr. Zhihan Zhang, Prof. Qinglei Chong, Prof.?Dr. Fanke Meng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202416524
