Drimane型雜萜（DMT）是一類重要的天然產(chǎn)物，具有廣泛的生物活性。例如，pyripyropene C對膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的抑制活性達(dá)53 nM，ent-(+)-chromazonarol在農(nóng)業(yè)重要病原菌防治方面顯示出優(yōu)異效果。這類化合物的合成長期依賴植物來源的原料，需要3-6步的側(cè)鏈降解過程，環(huán)保性和經(jīng)濟(jì)性均有待提高。
圖1展示了具有代表性的DMT化合物結(jié)構(gòu)，藍(lán)色部分突出顯示了其共同的drimane骨架及傳統(tǒng)DMT化學(xué)合成策略的總結(jié) 近日，中國藥科大學(xué)董廖斌教授課題組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)李付琸教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套創(chuàng)新的微生物工程策略，顯著提升了關(guān)鍵合成砌塊drimenol和albicanol的產(chǎn)量。研究團(tuán)隊(duì)通過理性設(shè)計(jì)優(yōu)化了PhoN-IPK系統(tǒng)，引入并優(yōu)化了Nudix水解酶，成功解決了產(chǎn)物積累的瓶頸問題。 圖2展示了優(yōu)化策略：通過酶融合和位點(diǎn)突變提升了系統(tǒng)效率 通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析和分子動(dòng)力學(xué)模擬，研究團(tuán)隊(duì)深入闡明了改造后磷酸酶PhoN的催化機(jī)制。這些策略的綜合運(yùn)用顯著提升drimenol產(chǎn)量至398 mg/L，較此前提高27倍；更為重要的是，albicanol產(chǎn)量在搖瓶中達(dá)到1805 mg/L，在發(fā)酵罐中進(jìn)一步提升至3.5 g/L。 圖3展示了PhoN突變體的結(jié)構(gòu)特征及其促進(jìn)產(chǎn)量提升的分子機(jī)制 研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了這一平臺的應(yīng)用潛力，成功以albicanol為起始原料，高效合成了多個(gè)具有生物活性的DMT化合物。與傳統(tǒng)合成路徑相比，新方法不僅顯著減少了合成步驟，還大大提高了原子經(jīng)濟(jì)性。這一突破為DMT類天然產(chǎn)物的多樣性和規(guī)?；a(chǎn)及應(yīng)用開辟了新途徑。 圖4展示了利用獲得的albicanol合成多個(gè)生物活性DMT化合物的路線圖 論文信息 Microbe Engineering to Provide Drimane-Type Building Blocks for Chiral Pool Synthesis of Meroterpenoids Wenyu Du, Zhongyu Cheng, Xingming Pan, Chenhao Liu, Mingyu Yue, Tianhao Li, Zhixi Xiao, Lu-Lu Li, Xuelan Zeng, Xiaoxu Lin, Prof. Fuzhuo Li, Prof. Liao-Bin Dong Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202419463
