環(huán)氧化合物廣泛存在于天然和非天然產(chǎn)物中，其中有相當(dāng)數(shù)量的分子具有生物活性，例如氟環(huán)唑、雷公藤甲素等。近年來，“氟引入”逐漸成為改善生物活性分子理化性質(zhì)的手段，在分子中引入三氟甲基常?？梢蕴岣吣阁w分子的生物活性。因此，含三氟甲基的環(huán)氧化合物具有重要的研究價值。利用重氮化合物與醛通過環(huán)氧化反應(yīng)合成環(huán)氧化合物是一種原子經(jīng)濟性的策略。然而，由于嚴(yán)重的消旋背景反應(yīng)，利用醛和含氟重氮化合物實現(xiàn)環(huán)氧化合物的對映選擇性的構(gòu)建是一個沒有被解決的挑戰(zhàn)性課題。最近，武漢大學(xué)沈曉課題組首次報道了銅(I)催化的醛和α-三氟甲基重氮硅烷的對映選擇性環(huán)氧化反應(yīng)，用于合成手性三氟甲基環(huán)氧化合物。該反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣，具有優(yōu)異的非對映選擇性和對映選擇性（圖1）。
圖1: 研究背景與沈曉課題組對映選擇性環(huán)氧化合成策略 作者通過Hammett-Plot分析發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的決速步中有正電荷生成的傾向（圖2a），支持反應(yīng)可能經(jīng)由陽離子Cu(I)催化過程。作者還在試驗中觀察到正非線性效應(yīng)：當(dāng)使用僅含60%ee值的配體時，產(chǎn)物3a的ee達到94%（圖2b）。機理實驗表明體系中形成了復(fù)合物(Cu-L2)n金屬物種，同手性物種表現(xiàn)出更高的反應(yīng)活性。作者通過高分辨質(zhì)譜監(jiān)測到了中間體Int-1和Int-1’的存在（圖3a）。此外，當(dāng)反應(yīng)體系中加入過量重氮試劑時，能以11%收率分離得到卡賓二聚產(chǎn)物（圖3b），支持金屬卡賓物種的生成。由此，作者提出了一種可能的反應(yīng)機理如圖3(c)：CuCl首先與AgSbF6和L8反應(yīng)生成Cu-(L8)2中間體Int-1。隨后，L8配體解離，生成活性催化物種Int-1’。重氮化合物2a與中間體Int-1’反應(yīng)，釋放N2形成銅卡賓中間體Int-2。隨后，1a與Int-2的配位生成Int-3，然后Int-3環(huán)化得到Int-4。最后，Int-4解離，釋放最終產(chǎn)物。3a完成催化循環(huán)。為了闡明對映選擇性和非對映選擇性的起源，作者進行了DFT計算，以探索中間體Int-3環(huán)氧化的可能過渡態(tài)。在有利的過渡態(tài)TS-1-SS中，底物1a的苯基和L8的苯基之間發(fā)生了有利的CH-π相互作用。這種相互作用穩(wěn)定了過渡態(tài)TS-1-SS，從而促進了產(chǎn)物的形成。相比之下，在不利的過渡態(tài)TS-1-RS和TS-1-RR中，L8的苯基和硅烷上的苯基之間存在空間排斥。 圖2: Hammett曲線分析與非線性效應(yīng)研究 圖3: 機理研究及預(yù)測 在該工作中，沈曉課題組開發(fā)了一種高效的銅（I）化不對稱合成三氟甲基環(huán)氧化物的方法。該方法反應(yīng)條件溫和，兼容各種芳基、雜芳基以及α，β-不飽和醛底物，與穩(wěn)定的α-三氟甲基重氮硅烷試劑進行反應(yīng)，能夠以良好的產(chǎn)率、優(yōu)秀的非對映選擇性以及高對映選擇性合成三取代環(huán)氧化合物。值得注意的是，初步的機理研究支持陽離子Cu卡賓參與反應(yīng)，代表了一種新的環(huán)氧化反應(yīng)模式。合成潛力已通過克級反應(yīng)和各種應(yīng)用轉(zhuǎn)化實驗得到證實。 論文信息 Cu(I)-Catalyzed Enantioselective Epoxidation of Aldehydes with α-Trifluoromethyl Diazosilanes Weilu Zhang, Suo Chen, Yunxiao Zhang, Dr. Shanshan Liu, Prof.?Dr. Xiao Shen 本文第一作者是博士研究生張維露。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、國家重點研發(fā)計劃、武漢大學(xué)超級計算中心和武漢大學(xué)科研公共服務(wù)條件平臺的支持。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202422020
