在癌癥治療領(lǐng)域，免疫療法和靶向治療逐漸成為主流，但如何實現(xiàn)精確診療、減少對健康組織的損害，依然是一個巨大的挑戰(zhàn)。近年來，生物正交化學 (Bioorthogonal Chemistry)和光響應(yīng)為時空可控藥物釋放和在靶成像提供了強有力的手段和方法。但是光活化前藥具有一直開的光活性導致暗毒性，而且如何選擇性釋放藥物在病灶以及什么時候光照釋放，一直未有解決方案。
圖1. 基于預(yù)靶向生物正交觸發(fā)劑和熒光引導可見光照射的條件性接力激活診療前藥平臺 近期，蘇州大學龍亞秋教授團隊以四嗪（Tetrazine，Tz）和硼二吡咯亞甲基（BODIPY）的共綴物為生物正交載藥骨架，以連接靶向基團的反式環(huán)辛烯（如Biotin-TCO）為預(yù)靶向生物正交觸發(fā)劑，創(chuàng)制了“點擊-光可控釋放”的診療一體化生物正交前藥體系 (圖1)。該前藥體系巧妙結(jié)合了生物正交前藥的靶向精準遞送特性與光籠基團的熒光開關(guān)、時空可控的光響應(yīng)特性，既克服了傳統(tǒng)的光激活藥物的暗毒性問題，也實現(xiàn)了“亮哪照哪，照哪殺哪”的在靶精準診療一體化功能。 圖2. Tz-BODIPY-SN-38前藥的激光共聚焦熒光成像（A549細胞） 研究團隊設(shè)計以四嗪Tz作為BODIPY的熒光和光響應(yīng)性雙重屏蔽基團，所獲得的Tz-BODIPY偶聯(lián)的前藥分子處于對光照不敏感的“關(guān)閉”狀態(tài)。當前藥分子中的四嗪基團與預(yù)靶向目標細胞表面的反式環(huán)辛烯相遇發(fā)生IEDDA生物正交反應(yīng)，BODIPY的熒光瞬時被激活，進而指導可見光的照射時間和照射區(qū)域而即時在靶釋放抗癌藥物。前藥未激活時，其熒光被完全淬滅，且表現(xiàn)出低毒性，最大限度減少對細胞的傷害；而在靶細胞處被生物正交引發(fā)劑點擊激活熒光和光活性，隨即在可見光照射下，藥物可以迅速釋放，原位發(fā)揮強效的抗癌作用。 作為概念驗證，該條件性接力激活診療一體化前藥體系應(yīng)用于泛細胞毒性的喜樹堿衍生物SN-38分子的前藥設(shè)計。所構(gòu)建的Tz-BODIPY-SN-38前藥，成功實現(xiàn)了藥物的熒光淬滅與低細胞毒性；經(jīng)過IEDDA反應(yīng)激活恢復熒光成像（圖2），指導可見光照射后，藥物的釋放效率超過94%，對腫瘤細胞展現(xiàn)出了強效的殺傷效果 （圖3）。這一創(chuàng)新前藥平臺不僅解決了光激活藥物的暗毒性問題，還通過靶向基團和特定波長的光照實現(xiàn)了藥物釋放的時空精確控制。更為重要的是，這一前藥體系具備可視化成像功能，通過生物正交反應(yīng)控制熒光信號開關(guān)實現(xiàn)腫瘤細胞的成像與精準定位，并精準引導光照在靶釋放藥物，有望為開發(fā)精準診療藥物提供新的思路和可藥化骨架。 圖3. SN-38原藥，Tz-BODIPY-SN-38前藥1與反應(yīng)組對不同腫瘤細胞株的細胞毒性 論文信息 Conditional Relay Activation of Theranostic Prodrug by Pretargeting Bioorthogonal Trigger and Fluorescence-Guided Visible Light Irradiation Shihong Li, Dr. Jing Pang, Dr. Yuanjun Sun, Dr. Yuchen Zhang, Prof.?Dr. Ya-Qiu Long 文章的通訊作者是蘇州大學龍亞秋教授，第一作者是蘇州大學的碩士研究生李施宏和博士生龐京。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202422023
