靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作為一種突破性的治療策略和藥物設(shè)計范式，顛覆了傳統(tǒng)“占位驅(qū)動”藥物的局限性，開創(chuàng)了“事件驅(qū)動型”藥物的設(shè)計新理念。其中，分子膠降解劑（MGD）作為實現(xiàn)細胞內(nèi)靶向蛋白降解的一種重要策略，展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用前景，但其開發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)——目前能實現(xiàn)高效選擇性降解的靶點蛋白仍屈指可數(shù)。
近期，武漢大學(xué)蔣白山教授團隊聯(lián)合臨港實驗室陸文超研究員、中南醫(yī)院於海軍主任，針對NEK7-NLRP3炎癥小體復(fù)合物，成功開發(fā)出新型分子膠降解劑LC-04-045。該化合物不僅能高效降解NEK7（DC50=7 nM，Dmax=90%），還可顯著抑制下游細胞因子IL-1β和IL-18的分泌，為炎癥性疾病治療提供了新思路。
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作為一種突破性的治療策略和藥物設(shè)計范式，顛覆了傳統(tǒng)“占位驅(qū)動”藥物的局限性，開創(chuàng)了“事件驅(qū)動型”藥物的設(shè)計新理念。其中，分子膠降解劑（MGD）作為實現(xiàn)細胞內(nèi)靶向蛋白降解的一種重要策略，展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用前景，但其開發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)——目前能實現(xiàn)高效選擇性降解的靶點蛋白仍屈指可數(shù)。
近期，武漢大學(xué)蔣白山教授團隊聯(lián)合臨港實驗室陸文超研究員、中南醫(yī)院於海軍主任，針對NEK7-NLRP3炎癥小體復(fù)合物，成功開發(fā)出新型分子膠降解劑LC-04-045。該化合物不僅能高效降解NEK7（DC50=7 nM，Dmax=90%），還可顯著抑制下游細胞因子IL-1β和IL-18的分泌，為炎癥性疾病治療提供了新思路。
研究團隊首先通過內(nèi)部化合物庫篩選發(fā)現(xiàn)了靶向NEK7的分子膠先導(dǎo)化合物L(fēng)C-03-052（DC50=26 nM，Dmax=75%），并確認其降解作用依賴于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)及NEK7: LC-03-052: CRBN三元復(fù)合物的形成。但蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示該化合物選擇性欠佳，促使研究人員展開結(jié)構(gòu)優(yōu)化以提高化合物的選擇性及降解活性。 通過系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)改造獲得LC-04-045后，團隊結(jié)合分子動力學(xué)模擬揭示了化合物的選擇性機制：NEK7特有的R35和R50殘基與化合物形成穩(wěn)定的陽離子-π相互作用，這一特征性結(jié)構(gòu)差異使LC-04-045能特異性識別NEK7而非NEK家族其他激酶。這些發(fā)現(xiàn)均在實驗中獲得了驗證。 鑒于NEK7對NLRP3炎癥小體復(fù)合物的調(diào)控作用，研究團隊選取由人外周血單核細胞（PBMCs）分化而來的人單核細胞衍生巨噬細胞（hMDMs）為模型，進一步評估了LC-04-045的生物學(xué)效應(yīng)。首先LC-04-045在PBMCs和脂多糖（LPS）刺激的hMDMs中具有顯著的NEK7降解活性(PBMCs：DC50=2.9 nM，Dmax=90%; hMDMs：DC50=40 nM，Dmax=88%)，佐證了模型的可行性。此外，LC-04-045在LPS刺激的hMDMs中以劑量依賴的方式抑制了IL-1β和IL-18的釋放，其IC50值分別為33.03 nM和32.99 nM。這些發(fā)現(xiàn)不僅驗證了靶向NEK7的可行性，更凸顯計算技術(shù)在分子膠開發(fā)中的關(guān)鍵作用，也為相關(guān)炎癥疾病的精準治療開辟了新路徑。 論文信息 Selective and Potent Molecular Glue Degraders for NIMA-Related Kinase 7 Lu Chen, Lu Huang, Dr. Wuqiang Wen, Pingping Zeng, Yuanyuan Wu, Dr. Qiangqiang Han, Dr. Xi Chen, Zhixiang Guo, Prof. Haijun Yu, Prof. Wenchao Lu, Prof. Baishan Jiang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202500169
