近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強/羅爽團隊開發(fā)了一種新型的2,3-二烷基吲哚區(qū)域選擇性合成方法。該研究通過巧妙設(shè)計芳基乙烯取代異腈作為起始原料，在Pd-H催化體系下實現(xiàn)了精準(zhǔn)的2,3-二烷基吲哚構(gòu)建。 2,3-二烷基吲哚廣泛存在于各類天然產(chǎn)物及生物活性藥物分子當(dāng)中。然而，在眾多的吲哚合成方法中，相較于芳基取代的吲哚，區(qū)域選擇性合成2,3-二烷基吲哚則要困難得多。例如，經(jīng)典的Fisher吲哚合成在使用非對稱的酮作為底物時，常面臨區(qū)域選擇性的問題，導(dǎo)致產(chǎn)物難以分離。Larock吲哚合成雖然在一定程度上解決了區(qū)域選擇性的問題，但僅限于炔烴兩端的取代基位阻差異較大的情況下，并會使位阻較大的取代基保持在吲哚的C-2位。Fukuyama-type吲哚合成由自由基啟動，可區(qū)域選擇性構(gòu)建2,3-二烷基吲哚，但自由基前體的種類往往較為局限。因此開發(fā)新型的2,3-二烷基吲哚的區(qū)域選擇性合成方法仍然十分迫切。 針對這一挑戰(zhàn)，朱強/羅爽團隊提出了一種全新的催化策略：利用Pd-H催化劑，通過異腈與烯烴的順序插入形成烷基鈀中間體INT-1，并在富電子雙膦配體的作用下促使亞烷基鈀發(fā)生1,2-遷移，最終經(jīng)過質(zhì)子解離和去質(zhì)子化形成相應(yīng)的2,3-二烷基吲哚。
該方法具有顯著優(yōu)勢： 高區(qū)域選擇性：僅生成目標(biāo)產(chǎn)物，未見其它區(qū)域異構(gòu)體 優(yōu)異的底物適應(yīng)性：適用于多種鏈狀和環(huán)狀烯基取代芳基異腈 良好的產(chǎn)率：收率達(dá)到20-98%，克級制備時仍保持75%的高收率 廣泛的應(yīng)用潛力：可實現(xiàn)色氨酸類似物、13C標(biāo)記吲哚及烷基環(huán)化吲哚的高效合成 通過同位素標(biāo)記實驗和密度泛函理論（DFT）計算，研究團隊深入闡明了反應(yīng)機理，首次揭示了烷基鈀物種發(fā)生1,2-遷移的獨特過程。 綜上所述，朱強/羅爽團隊開發(fā)了一種新穎的2,3-二烷基吲哚的區(qū)域選擇性合成方法，首次發(fā)現(xiàn)了烷基鈀物種的1,2-遷移，并通過DFT計算驗證了這一創(chuàng)新的反應(yīng)模式。這種吲哚的新型合成方法底物適用性廣泛，不僅可以實現(xiàn)環(huán)狀烯烴的擴環(huán)，還能高效合成C2-甲基化的色氨酸類似物、帶有C2-13C標(biāo)記的吲哚以及C2-C3烷基環(huán)化的吲哚。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了過渡金屬催化的反應(yīng)模式認(rèn)知，更為吲哚類化合物的后續(xù)修飾與應(yīng)用提供了強有力的技術(shù)支撐。 論文信息 Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to In Situ Formed Aldimine Sidi Cheng, Yingxiang Liang, Tao Zhang, Meiling Chen, Jing Li, Xiaohan Zhang, Shuang Luo, Qiang Zhu In Memory of Yu-Lin Wu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202501582
