大腦微環(huán)境的pH穩(wěn)態(tài)在調(diào)控神經(jīng)元電活動(dòng)、神經(jīng)突觸可塑性、膠質(zhì)細(xì)胞功能以及神經(jīng)退行性病變演進(jìn)中具有重要作用。不同神經(jīng)元亞群對(duì)pH變化的響應(yīng)呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性，這種復(fù)雜的pH-神經(jīng)活性偶聯(lián)機(jī)制，使得精準(zhǔn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦內(nèi)pH波動(dòng)成為解析神經(jīng)環(huán)路調(diào)控機(jī)制和揭示疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。盡管目前已經(jīng)開發(fā)出多種大腦pH檢測(cè)技術(shù)，但這些技術(shù)面臨各種挑戰(zhàn)：難以非侵入性、高效且特異性實(shí)現(xiàn)腦疾病病灶處pH波動(dòng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。因此，開發(fā)一種能夠非侵入性、有效突破血腦屏障、精準(zhǔn)定位病灶并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)pH變化的技術(shù)手段，對(duì)于深入理解大腦生理病理過程以及開發(fā)針對(duì)性的治療策略具有重要意義。
近日，復(fù)旦大學(xué)王聰研究員、李聰教授、王晶副研究員與云南大學(xué)雷祖海教授合作，以納米金星為SERS基底，樹狀高分子聚酰胺為拉曼報(bào)告分子骨架，H?O?、pH串聯(lián)響應(yīng)半花菁染料為拉曼報(bào)告元件，表面修飾跨血腦屏障多肽實(shí)現(xiàn)探針高效特異性入腦，開發(fā)了一類可成像腦疾病pH波動(dòng)的單光譜串聯(lián)雙比率響應(yīng)型SERS探針（RHP@AuS）（圖1）。 疏水性拉曼報(bào)告分子在親水性拉曼基底表面呈現(xiàn)無(wú)序堆疊現(xiàn)象，這是導(dǎo)致拉曼檢測(cè)批次間差異大、靈敏度下降的關(guān)鍵因素。本研究通過引入聚酰胺骨架結(jié)構(gòu)，有效抑制了堆疊誘導(dǎo)的信號(hào)淬滅效應(yīng)，顯著提升了拉曼信號(hào)強(qiáng)度和穩(wěn)定性。神經(jīng)炎癥是腦疾病的廣譜標(biāo)志物，晚期糖基化終產(chǎn)物受體在神經(jīng)炎性病理狀態(tài)下顯著提高，可幫助探針實(shí)現(xiàn)選擇性血腦屏障通透性增強(qiáng)。進(jìn)一步集成H?O?激活開關(guān)控制的pH響應(yīng)拉曼報(bào)告分子，成功實(shí)現(xiàn)了在神經(jīng)炎癥性腦疾病病灶部位特異性準(zhǔn)確定量H?O?和pH（圖2）。利用RHP@AuS，成功捕獲到癲癇發(fā)作期間病灶局部腦區(qū)快速酸化并在神經(jīng)元異常放電停止后逐漸恢復(fù)至中性的動(dòng)態(tài)過程。在此基礎(chǔ)上，提出了一種“酸堿平衡-炎癥調(diào)節(jié)”的聯(lián)合療法，通過同時(shí)抑制神經(jīng)元的癇樣放電和改善病灶局部炎性微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，實(shí)現(xiàn)了癲癇長(zhǎng)效、持久治療效果（圖3）。 該研究開發(fā)了一種高靈敏、高特異、準(zhǔn)確動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦部疾病pH波動(dòng)的工具，揭示了pH波動(dòng)作為神經(jīng)疾病的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛力。不僅為癲癇等腦疾病的精準(zhǔn)診療開辟了新維度，還為未來(lái)開發(fā)更多針對(duì)大腦疾病的創(chuàng)新治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。 論文信息 Tandem Dual-Ratiometric SERS Probe Enables Raman Imaging of Neurological pH Fluctuations in Epilepsy Jing Zhao, Yuncan Chen, Yurui Tang, Bohan Li Qinyue Wang, Junfeng Wang, Xihui Gao, Yunle Zhang, Jing Wang, Zuhai Lei Cong Li, Cong Wang 文章的第一作者是復(fù)旦大學(xué)博士生趙靜、陳運(yùn)燦和碩士生湯語(yǔ)睿。通訊作者是復(fù)旦大學(xué)王聰研究員、李聰教授、王晶副研究員和云南大學(xué)雷祖海教授。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202504822
