推薦一篇發(fā)表在Nature上的文章，文章標(biāo)題為“Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer”。本文通訊作者是來自法國巴黎居里研究所的Rapha?l Rodriguez教授，其課題組致力于癌癥化學(xué)生物學(xué)方面的研究。本文中，通過化學(xué)生物學(xué)、定量蛋白質(zhì)組學(xué)與脂質(zhì)組學(xué)等策略，設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一個(gè)靶向溶酶體中鐵離子的化學(xué)小分子探針，成功在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。
鐵死亡是一種由鐵離子催化生物膜中脂質(zhì)的氧化反應(yīng)后，誘導(dǎo)發(fā)生的一種程序性細(xì)胞死亡方式。此前的研究中，研究者通過遺傳學(xué)方法鑒定了一系列鐵死亡的抑制因子，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了鐵死亡的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞中的溶酶體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，然而其上游激活機(jī)制并未被明確解析。
為了解決這一問題，本文中，作者試圖對(duì)鐵死亡引發(fā)的機(jī)制進(jìn)行探索。研究者首先根據(jù)鐵死亡的抑制劑Liprostatin-1的化學(xué)結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)帶有生物正交反應(yīng)基團(tuán)的類似物探針cLip-1。經(jīng)過測(cè)試，該探針重現(xiàn)了抑制劑本體的鐵死亡抑制功能，證明cLip-1是一個(gè)能夠良好的Liprostatin-1替代物，可對(duì)鐵死亡機(jī)制進(jìn)行探索。通過“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)與免疫熒光成像，他們發(fā)現(xiàn)，無論是在高濃度還是低濃度的共孵育條件下，探針都可以良好地靶向在溶酶體中。同時(shí)，他們?cè)隗w外實(shí)驗(yàn)中模擬了溶酶體的酸性環(huán)境后確認(rèn)，cLip-1和Liprostatin-1都能夠和三價(jià)鐵離子按照1:1和2:1的化學(xué)計(jì)量比進(jìn)行相互作用。由此，他們確定，Liprostatin-1通過結(jié)合溶酶體鐵離子，來對(duì)鐵死亡進(jìn)行抑制，即溶酶體的鐵離子是鐵死亡的關(guān)鍵。
考慮到耐藥持久性癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡十分敏感，研究者希望能夠通過靶向誘導(dǎo)此類細(xì)胞的鐵死亡，進(jìn)而對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。由此，他們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一個(gè)雙功能探針。一方面該探針具有靶向質(zhì)膜的熒光親脂性馬爾霉素基團(tuán)（Marmycin），可通過內(nèi)吞作用，將整個(gè)探針帶入到溶酶體中。另一方面，該探針偶聯(lián)上了一個(gè)Chen-White配體，其具有結(jié)合并活化二價(jià)鐵離子的能力。由此，他們通過篩選，得到了一個(gè)Fento-1的化學(xué)小分子。他們通過免疫熒光表征，確定探針準(zhǔn)確地靶向在溶酶體中?；谫|(zhì)譜的脂質(zhì)組學(xué)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)ento-1能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生遠(yuǎn)超于已知鐵死亡誘導(dǎo)劑的磷脂氧化水平。同時(shí)，定量蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果顯示，F(xiàn)ento-1處理48小時(shí)后，鐵死亡相關(guān)蛋白和溶酶體相關(guān)蛋白的水平顯著提高。由此可知，F(xiàn)ento-1可以通過活化溶酶體中的鐵離子來實(shí)現(xiàn)鐵死亡的激活。
最后，他們比較多種耐藥持久性癌細(xì)胞中鐵離子的水平。結(jié)果顯示，與鄰近非癌組織相比，胰腺導(dǎo)管腺癌、未分化多形性肉瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤和上皮樣肉瘤的癌組織中總鐵含量更高。無論在體內(nèi)還是體外實(shí)驗(yàn)中，通過Fento-1處理后，含鐵水平越高的癌細(xì)胞誘導(dǎo)鐵死亡的表型就越明顯。由此可知，F(xiàn)ento-1是一種通過誘導(dǎo)鐵死亡殺傷腫瘤細(xì)胞的重要化學(xué)藥物分子。
綜上，本文中作者一方面解析了溶酶體中鐵離子在鐵死亡激活過程中的重要作用，另一方面設(shè)計(jì)了化學(xué)探針以靶向高鐵含量的癌細(xì)胞并實(shí)現(xiàn)殺傷。這一研究為癌癥治療提供了新角度與新方法，具有重要意義。
本文作者：KLH
責(zé)任編輯：LZ
DOI：10.1038/s41586-025-08974-4
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08974-4
