cGAS-STING通路的激活在腫瘤免疫治療方面展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。然而，該通路涉及相關(guān)蛋白的從頭轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，這大大延緩了免疫反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，細(xì)胞外存在的水解酶會(huì)快速清除通路第二信使分子cGAMP，削弱STING信號(hào)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致療效不足?？p隙連接是細(xì)胞間通訊方式之一，細(xì)胞通過連接蛋白的相互接觸完成小分子在相鄰細(xì)胞間的傳遞?？p隙連接在腫瘤（包括結(jié)直腸癌癌癥、癌癥、黑色素瘤等）發(fā)展早期經(jīng)常減少或缺失，進(jìn)而減少cGAMP向鄰近細(xì)胞的水平轉(zhuǎn)移，抑制I型干擾素的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和免疫逃逸。
近日，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所的曲曉剛研究員和蒲芳研究員，構(gòu)建了一種基于DNA的納米復(fù)合物，通過恢復(fù)細(xì)胞間通訊引發(fā)旁觀者效應(yīng)，從而增強(qiáng)cGAS-STING信號(hào)通路的激活。該納米復(fù)合物可以上調(diào)癌細(xì)胞中Cx43蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞間縫隙連接的形成。同時(shí)通過生物正交反應(yīng)原位合成藥物，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡。腫瘤細(xì)胞死亡產(chǎn)生的mtDNA碎片能夠結(jié)合cGAS產(chǎn)生cGAMP，誘導(dǎo)STING信號(hào)通路激活，促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟和抗原呈遞。與已有報(bào)道中cGAMP需要通過旁分泌方式傳遞到周圍細(xì)胞不同的是，合成的 cGAMP可以通過形成的細(xì)胞間縫隙連接快速傳遞到相鄰細(xì)胞引發(fā)旁觀者效應(yīng)，且避免被細(xì)胞外環(huán)境中的水解酶分解。活體實(shí)驗(yàn)證明該納米復(fù)合體系，不僅對原發(fā)性腫瘤，而且對遠(yuǎn)端和轉(zhuǎn)移性腫瘤都表現(xiàn)出安全而強(qiáng)大的抗腫瘤作用。該工作證明了細(xì)胞間通訊對于cGAS-STING通路的影響和重要性，為腫瘤免疫治療提供了新的視角。
論文信息 Restoring Cell–Cell Communication to Elicit Bystander Effect Using a DNA-Based Nanocomplex for Robust Immunotherapy Yinuo Shu, Guoshi Xu, Minhao Jiang, Yanjie Zhang, Yinghua Peng, Jiawei Zhu, Weiguang Chen, Fang Pu, Jinsong Ren, Xiaogang Qu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202506079
