脂質(zhì)代謝紊亂是高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝和腦卒中等代謝相關(guān)疾病的重要誘因。在正常生理狀態(tài)下，脂滴（LDs）作為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)儲(chǔ)存的核心結(jié)構(gòu)，維持著“脂質(zhì)合成—存儲(chǔ)—消耗”的動(dòng)態(tài)平衡。然而，在病理狀態(tài)下，脂滴的數(shù)量、極性、形態(tài)以及動(dòng)態(tài)行為會(huì)發(fā)生異常，脂質(zhì)過(guò)氧化持續(xù)積聚，進(jìn)一步誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，成為相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制之一。與常規(guī)膜性細(xì)胞器不同，脂滴由單層磷脂包裹，極性極低，其物理化學(xué)性質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)、線粒體、溶酶體等細(xì)胞器形成顯著對(duì)比。脂滴的極性變化尤其顯著地反映了脂質(zhì)代謝紊亂程度，因此在脂代謝相關(guān)疾病的研究中，脂滴的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)監(jiān)測(cè)具有重要意義。
然而，由于缺乏具備高分辨率、高靈敏度的成像工具，脂滴在活細(xì)胞中的超微結(jié)構(gòu)與動(dòng)態(tài)行為一直難以解析。針對(duì)上述挑戰(zhàn)，山東大學(xué)的于曉強(qiáng)教授，王康男教授聯(lián)合韓國(guó)高麗大學(xué)的Jong Seung Kim共同開(kāi)發(fā)了一種新型近紅外二區(qū)熒光探針——TPASe，具有高光穩(wěn)定性、強(qiáng)極性響應(yīng)能力，并可兼容STED-FLIM成像系統(tǒng)，突破傳統(tǒng)光學(xué)成像分辨率限制，實(shí)現(xiàn)脂滴結(jié)構(gòu)與極性變化的時(shí)空動(dòng)態(tài)追蹤。
TPASe探針采用三苯胺作為電子供體，引入吡啶與噁二唑功能團(tuán)作為極性敏感識(shí)別單元，結(jié)構(gòu)緊湊，熒光背景干擾極低。在脂滴環(huán)境中，TPASe展現(xiàn)出高亮度、紅移發(fā)射與延長(zhǎng)的熒光壽命，尤其適用于775 nm脈沖激光激發(fā)下的STED-FLIM超分辨成像。 通過(guò)該探針，不僅實(shí)現(xiàn)了脂滴在不同細(xì)胞狀態(tài)下的動(dòng)態(tài)成像，還首次捕捉到動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)模型中脂滴“聚集–融合–遷移”等動(dòng)態(tài)行為。更重要的是，TPASe還能響應(yīng)脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)的微環(huán)境變化，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)原位模擬病理狀態(tài)，輔助分析氧化應(yīng)激過(guò)程。此外，TPASe具有光敏活性，可在激發(fā)光照射下局部產(chǎn)生ROS（活性氧），實(shí)現(xiàn)從成像到干預(yù)的一體化操作，為脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程的精準(zhǔn)建模提供了新思路。 綜上所述，TPASe是一款集超分辨成像、高極性響應(yīng)、ROS調(diào)控與脂滴靶向能力于一體的多功能探針。借助STED-FLIM聯(lián)合成像平臺(tái)，該研究為脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的診斷、機(jī)制解析及藥物評(píng)價(jià)提供了全新工具，有望在代謝疾病、心血管疾病等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。 論文信息 Spatiotemporal Super-Resolution Imaging of Lipid Metabolism Dynamics in Physiological/Pathological Conditions Shixian Cao, Qihang Ding, Caixia Sun, Borbala Codogno, Zhiqiang Liu, Xiaoqiang Yu, Jong Seung Kim, Kang-Nan Wang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202502159
