含氟化合物的設(shè)計(jì)合成是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的重要研究?jī)?nèi)容，其中單氟甲基分子近年來日益受到關(guān)注，單氟甲基基團(tuán)不僅能模擬“神奇甲基”（magic methyl）效應(yīng)，還順應(yīng)了因環(huán)境問題而減少氟化物使用的趨勢(shì)。脂肪族羧酸具有來源廣泛、性質(zhì)穩(wěn)定且成本低廉的優(yōu)勢(shì)，因此其在含氟化物的合成中應(yīng)用備受期待。在此背景下，MacMillan課題組與劉巍課題組前期分別報(bào)道了脫羧三氟甲基化與二氟甲基化反應(yīng)，催化體系為銅/光氧化還原催化、鎳/光氧化還原催化，反應(yīng)成功的關(guān)鍵為高價(jià)銅或鎳中間體的還原消除過程生成目標(biāo)產(chǎn)物。盡管取得了顯著進(jìn)展，脂肪族羧酸的脫羧單氟甲基化反應(yīng)仍未見報(bào)道，潛在挑戰(zhàn)不僅源于缺乏與高價(jià)碘試劑、親核鋅試劑對(duì)應(yīng)的單氟甲基化試劑，還與單氟甲基化金屬絡(luò)合物固有的β-氟消除傾向密切相關(guān)。
最近，天津大學(xué)張發(fā)光等采用鎳/光氧化還原協(xié)同催化策略實(shí)現(xiàn)了脂肪族羧酸的脫羧單氟甲基化反應(yīng)。使用fac-Ir(ppy)?作為光催化劑，Ni(acac)?作為金屬前體，三(3,5-二甲基-1-吡唑基)硼氫化物（KTp*）作為配體，通過雙分子均裂取代機(jī)制（SH2）實(shí)現(xiàn)了氧化還原活性酯（NHPI酯）脫羧單氟甲基化反應(yīng)，得到了系列單氟甲基化合物。 在最優(yōu)條件下，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)多種底物進(jìn)行了測(cè)試，包括各種三級(jí)、二級(jí)和一級(jí)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHP）酯。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些底物都能順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟甲基化產(chǎn)物，且具有優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性。進(jìn)一步將該脫羧單氟甲基化方法應(yīng)用于復(fù)雜分子的后期功能化，包括從天然產(chǎn)物和藥物衍生物中得到的底物。例如，從松香酸、去氫松香酸和甘草次酸等萜烯天然產(chǎn)物衍生的NHP酯，都能在標(biāo)準(zhǔn)條件下順利進(jìn)行單氟甲基化反應(yīng)，且收率高達(dá)91%，同時(shí)不影響C=C鍵或自由羥基。此外，該方法還適用于含有酰胺、酮、二氯環(huán)丙烷和甲氧基等官能團(tuán)的復(fù)雜底物。 為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列控制，包括自由基捕獲實(shí)驗(yàn)、自由基鐘實(shí)驗(yàn)、低價(jià)鎳捕獲實(shí)驗(yàn)、探究鎳在C–C鍵形成步驟中的參與作用實(shí)驗(yàn)、開關(guān)燈實(shí)驗(yàn)以及Stern-Volmer淬滅實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該反應(yīng)涉及自由基過程，且在反應(yīng)過程中存在烷基自由基中間體。通過光氧化還原催化和SH2催化的協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)了從脂肪族羧酸到烷基氟化物的高效轉(zhuǎn)化。 總之，本研究成功開發(fā)了一種通過鎳/光氧化還原協(xié)同催化體系實(shí)現(xiàn)脂肪族羧酸衍生物的脫羧單氟甲基化反應(yīng)的方法，亮點(diǎn)包括：（1）區(qū)別于傳統(tǒng)還原消除機(jī)制的SH2自由基親核取代機(jī)制；（2）廣泛的底物普適性：伯、仲、叔碳的脂肪族羧酸衍生物（NHP酯），共68例，產(chǎn)率最高可達(dá)91%；（3）良好的合成應(yīng)用價(jià)值：成功實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物（如松香酸、甘草次酸）和藥物分子（如萘普生、吲哚美辛）的后期單氟甲基化。 論文信息 SH2 Decarboxylative Monofluoromethylation of Aliphatic Carboxylic Acids Enabled by Nickel/Photoredox Dual Catalysis Ting-Yu Fang, Meng-Ye Jiang, Dr. Meng-Meng Zheng, Prof. Dr. Jun-An Ma, Prof. Dr. Fa-Guang Zhang 第一作者為碩士研究生方廷玉，通訊作者為張發(fā)光教授。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507632
